IL SANGUEIL SANGUE

Tessuto connettivo fluido

Rosso rubino (arterioso)/rosso-violaceo (venoso)

7% del peso corporeo

Viscosità 4 volte superiore a quella dell’acqua

pH: 7.38-7.42

Temperatura: 37-38°C

55% parte liquida (PLASMA)

45% parte corpuscolata (CELLULE)

90% acqua

7% proteine

Sostanze organiche/inorganiche

Eritrociti (globuli rossi)

Leucociti (globuli bianchi)

Trombociti (piastrine)

60% albumina

35% globuline

5% fibrinogeno

percentuale di volume sanguigno

occupato dai corpuscoli

Volume cellulare medio

Contenuto cellulare medio di

emoglobina

EMOGLOBINA

I globuli rossi contengono emoglobina

Parte proteica: globina

Parte non proteica: eme

Cos’è: proteina tetramerica globulare solubilePeso Molecolare: 64 kDa Unità strutturale: globina + gruppo emeFunzione: trasporto di ossigeno molecolare

STRUTTURA dell’ EMOGLOBINA (Hb)

gruppo eme

Protoporfirina (tasca idrofobica)

GLOBINA (8 -eliche)

STRUTTURA GRUPPO EMEprotoporfirina + Ferro

La porfirina (porpora) è un macrociclo eterociclico costitutito da 4 subunità di pirrolo legate tramite 4 ponti metinici =CH posti in posizione alfa rispetto all'azoto dell'eterociclo.Le porfirine sono in grado di coordinare diversi metalli (Fe, Mg, Zn, Cu...). Quelle legate al ferro costituiscono l'EME.

gruppo eme o gruppo prostetico

Legame reversibile

OSSIGENO

GLOBINA

Fe2+ lega l’ossigeno

Fe3+ non lega l’ossigeno (METAEMOGLOBINA)

+ ossigeno

ossiemoblobina- ossigeno

deossiemoblobina

Il GRUPPO EME viene sintetizzato principalmente

nel fegato e nel midollo osseo, nel citoplasma e nel

mitocondrio della cellula.

SINTESI PORFIRINICA

I globuli rossi NON lo producono; viene invece

sintetizzato dai suoi precursori nel midollo osseo.

Sintesi del gruppo EME

Fegato

Midollo osseo

Succinil-CoA

Glicina

Acido -amminolevulenico

ferrochelatasi

KREBS

Degradazione del gruppo EME

Eme ossigenasi MILZA

Difetti degli enzimi responsabili della sintesi o della

degradazione dell'eme sono responsabili di disordini

ereditari o acquisiti, chiamati porfirie.

Legame dell’O2 all’emoglobina

Pressione venosa Pressione arteriosa

Il 2,3-bisfosfoglicerato (o 2,3-BPG o 2,3-DPG) è presente nei globuli rossi in

concentrazione simile a quella dell’ Hb.

Si lega alla Deossiemoglobina in proporzione di 1:1, attaccando selettivamente la

cavità centrale del tetramero, stabilizzandone la struttura, e diminuendone così

l'affinità per l’ossigeno.

Quando l’Hb raggiunge i tessuti cede l’ossigeno. Appena la cavità idrofila si apre il

DPG entra e si lega al tetramero.

Nei polmoni avviene il processo inverso. Ad alta pressione di ossigeno l’Hb lega

l’ossigeno ed il DPG viene "spremuto" ed espulso dal tetramero, consentendo un

più facile legame.

Effetto degli ioni H+ sul legame Hb-O2

Nei tessuti Nei polmoni

L’Hb FETALE ha più alta affinità per l’O2 rispetto all’Hb adulta

Metabolismo eritrociti

Proteine del sangue

Coagulazione

Metabolismo eritrocitario

I globuli rossi sono gli elementi anucleati più numerosi del sangue. Hanno la

forma di un disco biconcavo, non possiedono organelli

Vie metaboliche citosoliche

GLICOLISI

VIA DEI PENTOSO FOSFATI

Metabolismo eritrocitario GLICOLISI ANAEROBICA

90-95% Glucosio

Lattato

ATPATP

ATP

ATPATPADP + P

L’ATP formato dai globuli rossi viene usato per il trasporto ionico attraverso la

membrana plasmatica, la fosforilazione delle proteine di membrana e nelle

prime reazioni della glicolisi.

Pompa sodio-potassio Canale del calcio

Globuli rossi

Destino del LATTATO

Glucosio

LattatoLattato

Glucosio

Metabolismo eritrocitario: GLICOLISI

Riduzione del NAD+ a NADH

NADHMetaemoglobina → Emoglobina

Stato ferrico (metaemoglobina)

Stato ferroso

Per legare l’ossigeno, il ferro dell’Hb deve essere

nello stato ferroso. Le specie reattive all’ossigeno

possono ossidare il ferro portandolo allo stato

ferrico, producendo la metaemoglobina. Una parte

del NADH prodotto dalla glicolisi viene usato per

rigenerare l’Hb dalla metaemoglobina attraverso il

sistema NADH-citocromob5.

FerroApporto giornaliero consigliato: 10-15 mg

FERRO. Elemento essenziale per alcuni enzimi e per la formazione del pigmento dei globuli rossi e quindi è

indispensabile per il trasporto dell’ossigeno a tutti i tessuti del corpo umano. La sua concentrazione nel

sangue è detta sideremia. Sono considerati normali valori di 37-147 microgrammi/100 ml.

Quando si parla di ferro le classiche tabelle nutrizionali, in cui è riportato il contenuto medio del minerale nei

vari alimenti, possono ingannare. Ciò che conta, infatti, non è tanto la quantità di ferro assoluta, ma la sua

biodisponibilità, cioè la percentuale effettiva che il nostro organismo riesce ad assorbire ed utilizzare.

L'esempio classico è quello degli spinaci, alimenti piuttosto ricchi di ferro, ma in cui il prezioso minerale è

complessato ad altre sostanze che ne limitano fortemente l'assorbimento (acido fitico e fitati, acido

ossalico e ossalati: sostanze contenute negli alimenti vegetali, in modo particolare nel cacao, nei cereali

integrali, negli spinaci, nei legumi e nel rabarbaro; the e caffè (tannini), fosfati, alcuni farmaci (antibiotici,

antiacidi) e determinate condizioni patologiche (ipocloridria, sindromi da malassorbimento, diarrea, ecc.).

Fattori che aumentano l'assorbimento del ferro: alimenti ricchi di vitamina C ed acido citrico (agrumi),

zuccheri ed aminoacidi. Le persone sane assorbono circa il 10% del ferro alimentare.

+

Fegato d’oca

vongole

caviale

Cioccolato fondente

spinaci

Metabolismo eritrocitario: GLICOLISI

Riduzione del NAD+ a NADH

2,3 bifosfoglicerato

2,3 BIFOSFOGLICERATOEffettore allosterico dell’emoglobina

2,3 BPG

HbO2 Hb + O2TESSUTI

Il 2,3BPG viene formato nei globuli rossi da un intermedio della glicolisi, esso lega l’Hb nella

cavità centrale formata dalle 4 subunità, facendo aumentare l’energia richiesta per il cambiamento

conformazionale che facilita il legame dell’ossigeno. Inoltre abbassa l’affinità dell’Hb per

l’ossigeno che viene facilmente rilasciato quando l’Hb contiene il 2,3BPG.

Metabolismo eritrocitario: VIA DEI PENTOSO MONOFOSFATI

5-10% Glucosio

La via dei pentoso fosfati è un processo metabolico citoplasmatico, parallelo alla glicolisi, in grado di generare NADPH e zuccheri pentosi (a 5 atomi di carbonio).

X

GLUTAMMICO

CISTEINA

GLICINA

RIDOTTO

OSSIDATO

Il glutatione è un forte antiossidante, sicuramente uno dei più importanti tra quelli che l'organismo è in grado di produrre.

Rilevante è la sua azione sia contro i radicali liberi o molecole come perossido di idrogeno, nitriti, nitrati, benzoati e altre.

Svolge un'importante azione nel globulo rosso, proteggendo tali cellule da pericoli ossidativi che causerebbero l'emolisi. Elemento importante per il suo funzionamento è il NADPH.

H2O2

Stress ossidativi: ROS

FarmaciInfezioni

Fave

Ossidazione dell’Hb (HO∙)

Appartengono alla famiglia delle Leguminose.

Crescono su piante erbacee annuali dal busto eretto che producono fiori bianchi. Dai fiori si sviluppano i

baccelli che contengono i semi verdi. Tra i legumi risultano essere le meno caloriche, sono ricche di proteine,

fibra, vitamine e sali minerali.

ATTENZIONE: in alcuni casi, in soggetti predisposti (perché privi di un determinato enzima, la glucosio-

6P-deidrogenasi), possono far insorgere una malattia rara, chiamata favismo, che provoca gravi anemie.

CURIOSITA’: sembra che presso i greci le fave fossero legate superstizioni, che facevano pensare che

dentro le fave si nascondessero le anime dei defunti. FAVE

Il consumo di fave espone i G6PD-carenti al rischio di crisi emolitiche per via della presenza, all'interno dei semi, di sostanze ossidanti come divicina e convicina.

Metabolismo eritrociti

Proteine del sangue

Coagulazione

Tessuto connettivo fluido

Rosso rubino (arterioso)/rosso-violaceo (venoso)

7% del peso corporeo

Viscosità 4 volte superiore a quella dell’acqua

pH: 7.38-7.42

Temperatura: 37-38°C

55% parte liquida (PLASMA)

45% parte corpuscolata (CELLULE)

90% acqua

7% proteine

Sostanze organiche/inorganiche

Eritrociti (globuli rossi)

Leucociti (globuli bianchi)

Trombociti (piastrine)

60% albumina

35% globuline

5% fibrinogeno

Proteine Plasmatiche(sintetizzate dal fegato)

Profilo elettroforetico proteine del siero su acetato

ELETTROFORESI DELLE PROTEINE

Frazione % Valore medio

(g/100ml)

Albumina 45-70 4,2

1 2-5 0,2

2 8-14 0,8

10-15 0,9

11-22 1,2

Totale 100 7,3

Quadri elettroforetici delle proteine sieriche in diverse condizioni patologiche

Coagulazione del sangue

1. Meccanismo innescato dal danneggiamento della parete di un vaso sanguigno

2. Produzione di un aggregato piastrinico

3. Formazione del coagulo

4. Riparazione del vaso

5. Degradazione del coagulo (fibrinolisi)

Quasi tutti i fattori che intervengono nella coagulazione del sangue sono proteine e sono prodotte dal fegato.

Compaiono, però anche molecole non proteiche, come calcio e fosfolipidi.

fattore di von Willebrand

12

3

Stabilizzazione dell’aggregato piastrinico

Coagulazione del sanguePIASTRINE

Le piastrine sono cellule del sangue prive di nucleo il cui ruolo fondamentale è formare il tappo che impedisce la fuoriuscita di sangue dal vaso danneggiato. Le piastrine hanno origine dai megacariociti del midollo osseo. Una singola cellula megacariocitica può produrre circa 4000 piastrine.

ADESIONE

AGGREGAZIONE/SECREZIONE

Avviene in seguito all’interazione dello strato sottoendoteliale del vaso con le piastrine nella sede di lesione

Le piastrine rilasciano il contenuto dei granuli, in particolare ADP che è un potente attivatore piastrinico che viene anche

rilasciato anche dagli eritrociti danneggiati.

Coagulazione del sangueFIBRINOGENO → FIBRINA

Il fibrinogeno (glicoproteina) è il precursore della fibrina presente nel sangue e sintetizzato dal fegato e dal tessuto endoteliale. E’ presente anche nei granuli piastrinici.I valori normali di fibrinogeno sono da 200 a 400 mg/dl.Il fibrinogeno è essenziale nella coagulazione del sangue poiché esso è trasformato dalla trombina tramite un processo di polimerizzazione in fibrina necessaria alla formazione del trombo emostatico.

Il processo di coagulazione consiste nella trasformazione del fibrinogeno in fibrina.

Due triple eliche legate da legami disolfuro

1

2

3

A

B

C

Attivazione della TROMBINA

- Reazioni a cascata

- Diverse proteine ad attività

enzimatica, presenti nel sangue

come zimogeni inattivi (proenzimi)

- a: stato di attivazione

- Contemporanee all’adesione

piastrinica

Ca2+

Il calcio forma un complesso di

coordinazione con le cariche negative dei

fosfolipidi delle piastrine e con i residui -

carbossilati del glutammato delle proteine

della coagulazione, favorendo la

localizzazione del complesso e

l’attivazione della trombina.

Segnale fisico Segnale chimico

VIA COMUNE

-carbossilazione del glutammato

Vitamina KCOS’E: Per vitamina K s’intende una serie di composti che derivano dal 2-metil-1,4-naftochinone. Il nome di vitamina K deriva dal nome Koagulation vitamin. - Vitamina K1 di origine vegetale e che costituisce la forma più presente nella dieta,- Vitamina K2 di origine batterica(sintetizzata dai batteri simbionti normalmente presenti nella flora intestinale umana, come quelli appartenenti al genere Escherichia),- Vitamina K3 è liposolubile, di origine sintetica ed il suo derivato bisolfitico, idrosolubile.

FUNZIONE: La vitamina K agisce come coenzima di una carbossilasi che determina la carbossilazione dei residui di acido per formare l’amminoacido acido -carbossiglutammico (Gla), necessario all’attivazione delle proteine coinvolte nella cascata della coagulazione.

ALIMENTAZIONE: La vitamina K si trova sia negli alimenti vegetali che in quelli animali ed in più viene sintetizzata dai batteri intestinali. Tra i vegetali, i più ricchi sono quelli a foglie verdi (verza, spinaci, broccoli, cavolo, cavolini di Bruxelles, cime di rapa, cavolfiori, ecc...), Contengono vitamina K pure la soia, i piselli, i ceci, il the verde, le uova, il fegato di maiale e di manzo, pomodori, olio di fegato di merluzzo, olio di soia, erba medica. I latticini, la carne, la frutta ed i cereali ne hanno in quantità molto inferiori.

NEONATI: La vitamina K viene somministrata a tutti neonati ed è essenziale per la produzione, nel fegato, di fattori importanti coinvolti nei meccanismi della coagulazione. Una carenza di questo tipo di vitamina può provocare un aumento del tempo di coagulazione e portare ad emorragia. Purtroppo il latte materno, a dispetto di quello artificiale e di quello vaccino, è molto povero di Vitamina K. Dunque nei neonati allattati al seno e che non hanno ancora iniziato la produzione di flora batterica c’è la necessità di fornire un supplemento di vitamina K per prevenire la Malattia Emorragica del Neonato, una malattia rara ma grave che può insorgere subito dopo la nascita ma anche a distanza di un mese.

Formazione della rete di FIBRINAFormazione dei legami crociati tra i filamenti di fibrina

Questa reazione (transglutaminazione) forma legami crociati tra i monomeri di fibrina, permettendo la conversione del coagulo da solubile a insolubile.

Riassorbimento del coaguloRimozione della fibrina per attivazione della fibrinolisi

La FIBRINOLISI degrada il coagulo di fibrina per mezzo di una proteasi

serinica chiamata plasmina che si forma dal suo zimogeno plasminogeno.

PLASMINOGENOPLASMINOGENO PLASMINAPLASMINA

FIBRINAFIBRINA Prodotti di degradazione (TROMBI)Prodotti di degradazione (TROMBI)

Proteina plasmatica

t-PA

Prodotto dalle endoteliali vascolari

+ cessione di acqua da parte del polimero di fibrina (retrazione del coagulo).

u-PA=inibitore

Anticoagulanti

EDTA: chelante del Calcio (emocromo)

Citrato: chelante del Calcio (trasfusioni, VES)

Fluoruro di sodio: chelante del Calcio, inibizione glicolisi

Ossalati: chelanti del Calcio (tossici)

Eparina: inibisce la trombina, presente nel sangue

EMOFILIA

La parola emofilia deriva dal greco “ema” (sangue) e filia (affezione).

L'emofilia è una malattia ereditaria che colpisce prevalentemente i maschi, con la frequenza di circa una persona su 10.000 nell’emofilia A e una persona su 50.000 nell’emofilia B o malattia di Christmas.

E' causata dalla mancanza di alcuni fattori della coagulazione necessari per la normale emostasi del sangue.

Questa carenza non permette al sangue di coagularsi normalmente.

I TIPI DI EMOFILIA

Esistono forme diverse di emofilia: la malattia classica, o emofilia A, è la forma più frequente (80% dei casi) ed è dovuta all'insufficiente produzione del fattore VIII della coagulazione;

Nell'emofilia B, o morbo di Christmas, è invece carente il fattore IX.

I DISTURBI

I soggetti emofilici sono predisposti alle emorragie, la cui frequenza e gravità, come abbiamo già detto, dipendono dalla gravità della malattia.

Le persone affette da emofilia severa o grave sono a rischio per sanguinamento dopo estrazioni dentarie, interventi chirurgici, traumi. Possono avere anche emorragie interne apparentemente spontanee o dopo piccoli traumi.

LA CURA DELL’EMOFILIA

L’emofilia A e l’emofilia B vengono trattate con la somministrazione del fattore della coagulazione mancante:

Fattore VIII per l’emofilia A

Fattore IX per l’emofilia B