Dr. Gianpaolo ZerbiniUnita’ Complicanze del DiabeteIstituto Scientifico San Raffaele

Storia Naturale

Nefropatia diabetica

Complicanza microvascolare del diabete preceduta dalla comparsa di retinopatia diabetica, evidenziata dalla presenza di albumina nelle urine e caratterizzata da un progressivo deterioramento della funzione renale fino al raggiungimento dell’insufficienza renale cronica

Prevalenza di nefropatia diabetica

30-40% dei diabetici di tipo 1

5-60% dei diabetici di tipo 2 a seconda dell’etnia

10-20% Neri africani

60% Indiani Pima

5-10% Caucasici

Differenze fra nefropatia nel diabete di tipo 1 e di tipo 2

Pressione arteriosa

Stadio della malattia in cui appare la microalbuminuria

-- Fattore predittivo di mortalita’ cardiovascolare-- Fattore predittivo di insufficienza renale

Significato della microalbuminuria

Principali cause di insufficienza renale (1995-1997)

0

10

20

30

40

50P

erce

ntu

ale

di n

uo

vi p

azie

nti

Diabete Ipertensione Glomerulo-nefrite

Rene policistico

Altro

19951995

19961996

19971997

USRDS 1997 Annual Report

20 30 40 500 6010

0

25

50

75

100

125

150

175

200

70

Mo

rtal

ita’

rel

ativ

a (%

)

Eta’ (anni)

Con proteinuria

Senza proteinuria

Borch-Johnsen K et al BMJ 294: 1651-1654, 1987

Mortalita’ cardiovascolare in diabetici di tipo 1 paragonati alla popolazione

generale (mortalita’ = 1)

Il glomerulo

Glomerulo normale

Nefropatia diabetica

Progressione della sclerosi, occlusione dei capillari

Ipertensione nel 90-100% dei pazienti

Creatinina sopra i valori di norma

Proteinuria persistente

Ridotti ed in riduzione

15-30 anniV

Insuffcienza renale

Glomeruloscl-erosi nodulare diffusa

Ipertensione nel 60-70% dei pazienti

Lento aumento della creatinina

Proteinuria persistente (>0.5g/24h)

Ridotti ed in riduzione

10-25 anniIV

Nefropatia clinicamente manifesta

Ulteriore espansione mesangiale

Aumento pressione arteriosa

Nella normaMicroalbumi-nuria

Normali-aumentati

5-15 anniIII

Nefropatia incipiente

Ispessimento membrana basale

Nella normaNella normaNella normaNormali-aumentati

2-5 anniII

Latenza clinica

Ipertrofia glomerulare

Volume renale aumentato

Nella normaMicroalbumi-nuria

(reversibile)

AumentatiAlla diagnosi di diabete

I

Iperfunzione

Alterazioni morfologiche

Situazione clinica

Esame del sangue

Esame urineFiltrato glomerulare e flusso plasmatico renale

Progressi-one temporale

Evoluzione della nefropatia

Storia naturale della nefropatia diabetica

Mogensen CE et al. Lancet 346: 1080-1084, 1995

Evoluzione della nefropatia diabetica

Anni di diabete

Alb

um

inu

ria, µ

g/m

in

Iperfunzione

Latenza clinica

Nefropatiaincipiente

Nefropatiaclinicamente

manifesta

Insufficienza renale

6 10 15 20 25

150

100

50

5000

1000

200

20

Fil

tra

to g

lom

eru

lare

, m

l/m

in

Diagnosi

Microalbuminuria

Escrezione urinaria di albumina superiore a 20 µg/min ed inferiore a 200 µg/min in almeno due su tre raccolte urinarie notturne effettuate in un periodo di tre mesi. Questo valore corrisponde approssimativamente a 30-300 µg/24h.

Definizione di anormale escrezione di albumina

Normale

Microalbuminuria

Proteinuria

Raccolta Raccolta del mattinodel mattino

(mg/l)(mg/l)

Raccolta Raccolta NotturnaNotturna(µg/min)(µg/min)

Raccolta Raccolta delle 24 oredelle 24 ore

(mg/24h)(mg/24h)

RapportoRapportoalb/creatininaalb/creatinina

(µg/mg)(µg/mg)

<20

20-200

>200

<30

30-300

>300

<10 <30

30-300

>300

Esame urine

- per proteine

+ per proteine Nefropatia conclamata, quantificare le proteine

Condizioni che possono alterare l’escrezione urinaria di albumina?

Attendere finche’ non siano risolte

Raccolta notturna per microalbuminuria

> 20µg/min?

No

Ripetere dopo un anno

Ripetere la raccolta due volte in tre mesi

Almeno 2 misurazioni su 3 > 20 µg/min?

Microalbuminuria, ripetere raccolta dopo sei mesi

Concentrazione di albumina in aumento ?

Iniziare la terapia

No

Si

SiNo

Si

Si

Ripetere dopo un anno

Ripetere dopo sei mesi

Iniziare la terapia

No

Screening per la microalbuminuria

Esercizio fisico

Ipertensione arteriosa

Diabete di recente insorgenza

Insufficienza cardiaca

Infezione delle vie urinarie

Ematuria

Microalbuminuria, falsi positivi

Fattori di

rischio

Krolewski et al, Am J Med 78:785-794, 1985

Inci

den

za c

um

ula

tiva

, %

Anni dall’insorgenza del diabete

Retinopatia diabetica

0

15

30

45

60

75

0 10 20 30 40

Incidenza cumulativa di retinopatia e nefropatia diabetica

Krolewski et al, Am J Med 78:785-794, 1985

Inci

den

za c

um

ula

tiva

, %

Anni dall’insorgenza del diabete

Retinopatia proliferante

Proteinuria persistente

0

15

30

45

60

75

0 10 20 30 40

Incidenza cumulativa di retinopatia e nefropatia diabetica

Fattori predisponenti alla nefropatia diabetica

Iperglicemia

Fattori genetici

Nefropatia Diabetica

Fattori ambientali

Ris

chio

rel

ativ

o

1515

1313

1111

99

77

55

33

11

HbA1c (%)77 88 99 1010 1111 1212

NeuropatiaNeuropatia

NefropatiaNefropatia

RetinopatiaRetinopatia

DCCT Research Group N Engl J Med 329:977-986, 1993

Rischio di progressione delle complicanze del diabete - DCCT

Ris

chio

rel

ativ

o

HbA1c (%)

0

2

4

6

8

10

5.8 6.4 7.2 8.0 8.8 9.6 10.5 11.3 12.1

Krolewski AS et al. N Engl J Med 332: 1251-1255, 1995

Emoglobina glicata e rischio di sviluppare microalbuminuria

Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. N Engl J MedN Engl J Med 329: 977- 329: 977-

986, 1993986, 1993

Ohkubo Y et al. Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin PractDiabetes Res Clin Pract 28: 103-117, 1995 28: 103-117, 1995

UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet Lancet 352: 837-853, 1998352: 837-853, 1998

L’incidenza delle complicanze si riduce migliorando il controllo

glicemico

HbA1c

RetinopatiaRetinopatia

NefropatiaNefropatia

NeuropatiaNeuropatia

AterosclerosiAterosclerosi

* Statisticamente non significativo

DCCT

9 7%

63%

54%

60%

41%*

Kumamoto

9 7%

69%

70%

–

–

UKPDS

8 7%

17-21%

24-33%

–

16%*

Fattori genetici

90

110

130

150

170

Pre

ssio

ne

arte

rio

sa m

edia

, (m

mH

g)

Genitori dei pazienti con nefropatia

Genitori dei pazienti senza danno renale

Viberti GC et al, Br Med J 295:515-517, 1987

Pressione arteriosa nei genitori di pazienti con e senza nefropatia

Attivita’ del controtrasporto Na-Li eritrocitario in pazienti affetti da

ipertensione arteriosa essenziale

0

0.2

0.4

0.6

0.8

Normotesi Ipertesi

*

Co

ntr

otr

asp

ort

o N

a-L

i, m

mo

l Li·

litro

eri

tro

citi

·ora

Canessa M et al, N Engl J Med 302:772-776, 1980

0

0.2

0.4

0.6

0.8

Normoalbuminuria Nefrop Diab

*

Co

ntr

otr

asp

ort

o N

a-L

i, m

mo

l Li·

litro

eri

tro

citi

·ora

Mangili R et al, N Engl J Med 318:146-150, 1988

Nefrop Non Diab

Attivita’ del controtrasporto Na-Li eritrocitario in pazienti affetti da

ipertensione arteriosa essenziale

Geni candidati a spiegare l’insorgenza della nefropatia

diabeticaGeni coinvolti nel controllo della pressione arteriosa

Sistema renina-angiotensina

Trasportatori cationici

Resistenza insulinica

Altri

Geni coinvolti nella patogenesi del diabeteRegione HLA

Regione del gene dell’insulina

Geni codificanti i componenti del glomeruloCollagene IV

Eparan Solfato

TGF-ß

Altri

Geni coinvolti nel metabolismo insulino-indipendente del glucosioVia dei polioli

Glicazione non-enzimatica delle proteine

Doria A et al. Diabetes/Metabolism Reviews 11: 287-314, 1995

Fattori che promuovono la progressione

della nefropatia diabetica

Predisposizione genetica (gene dell’ACE?)

Pressione arteriosa

(Iperlipidemia?)

(Apporto proteico?)

Fumo

Controllo metabolico

Albuminuria

Patogenesi

Il glomerulo

Tubulo convoluto prossimale

Spaziocapsulare

Podocita

Pedicello

Endotelio glomerulare

Arteriolaefferente

Arteriola afferente

Apparatojuxtaglomerulare

Strato parietale della capsulaglomerulare (o di Bowman)

Il nefrone

Patogenesi della nefropatia diabetica:due ipotesi

Iperfiltrazioneglomerulare

Aumento di soluti verso il tubulo prossimale

Ipertrofia tubulare

Ipertrofia tubulare

Aumentatoriassorbimento prossimale

Riduzione deisoluti verso lamacula densa

Iperfiltrazioneglomerulare

Aumento del feedbacktubulo-glomerulare

Aumentato riassorbimento prossimale

Terapia

 Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) hanno dimostrato in modo incontrovertibile che lo stretto controllo glicemico riduce in modo significativo lo sviluppo di microalbuminuria e nefropatia conclamata in persone affette da diabete di tipo I e II

Controllo glicemico

American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

Controllo pressorio

• Nei pazienti affetti da diabete di tipo I l’ipertensione arteriosa e’ spesso indice di insorgenza di nefropatia diabetica e diventa solitamente manifesta alla comparsa di microalbuminuria. •Nei pazienti affetti da diabete di tipo II l’ipertensione e’ gia’ presente alla diagnosi di diabete in circa un terzo dei casi.

• Il fine principale della terapia antiipertensiva nei pazienti diabetici con piu’ di 18 anni e’ di ridurre la pressione arteriosa e mantenerla sotto i 130 mmHg (sistolica) e sotto gli 80 mmHg (diastolica).

American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

Studi recenti in pazienti affetti da diabete di tipo I o di tipo II hanno dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) mediante ACE inibitori o inibitori del recettore dell’angiotensina riduce la concentrazione di albumina urinaria e la velocita’ di progressione della nefropatia diabetica in modo maggiore rispetto a qualunque altro farmaco antiipertensivo a parita’ di riduzione pressoria.

Farmaci antiipertensivi

American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

Angiotensinogeno

Angiotensina I

Angiotensina II

A C E+

Attivazione di recettori AT

Il Sistema Renina Angiotensina (RAS)

ACE inibitori

Inibitori recettore angiotensina

Renina----

----

Nel paziente affetto da nefropatia diabetica conclamata si consiglia di mantenere un apporto proteico di circa 0.8 g · kg-1 · day-1 (10% delle calorie giornaliere). Quando il filtrato glomerulare inizia pero’ a scendere, una ulteriore riduzione a 0.6 g · kg-1 · day-1 puo’ dimostrarsi utile nel rallentare la ulteriore progressione del danno renale

Apporto proteico

American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

Normo-albuminuria

Micro-albuminuria

Proteinuria

ESRD

Morte

Controlloglicemico

Inibizione del RAS

Trapianto di rene Trapianto

rene-pancreas

Altri farmaci ?

Abolizionedel fumo ?

La nefropatia diabeticae’ reversibile?

Regressione delle lesioni da nefropatia diabeticadopo trapianto di pancreas

Trapianto 5 anni 10 anni

Fioretto P et al, N Engl J Med 339:69-75, 1998

Regressione della microalbuminuria nel diabete di

tipo 1

Perkins BA et al, N Engl J Med 348:2285-93, 2003

Regressione delle nefropatie croniche mediante multiterapia

Ruggenenti P et al, Lancet 357:1601-08, 2001