Le associazioni sinergichevale la pena impegnare il microbiologo?

Enrico Tagliaferri

U.O. Malattie Infettive, Pisa

Terapia degli MDR

• Terapia di associazione

• Spesso off label per via di somministrazione (colistina) e dosi (colistina, tigeciclina, carbapenemi)

• Scarsa evidenza scientifica

• Insufficiente documentazione microbiologica a supporto

COLI

RIFA

32

16

8

4

2

1

0,5

Sinergismo Rifampicina e ColistinaBSI da KPC-Kp

Sinergismo (∑ FIC ≤ 0,5) di diverse combinazioni di antibiotici verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae KPC colistino-resistenti con checkerboard

∑ FIC ≤ 0,5 testati %

1. colistina + rifampicina 10 10 100%

2. meropenem + gentamicina 5 10 50%

3. colistina + gentamicina 5 10 50%

4. colistina + meropenem 4 10 40%

5. colistina + imipenem 4 10 40%

6. colistina + tigeciclina 4 10 40%

7. imipenem + gentamicina 3 10 30%

8. gentamicina + tigeciclina 0 10 0%

9. meropenem + tigeciclina 0 10 0%

10. imipenem + tigeciclina 0 10 0%

Tascini C et al, AAC 2013

Sinergismo battericida (∑ FBC ≤ 0,5) di diverse combinazioni di antibiotici verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae KPC colistino-resistenti con checkerboard

∑FBC ≤ 0,5 testati %

colistina + rifampicina 5 10 50%

meropenem + gentamicina 2 10 20%

gentamicina + colistina 2 10 20%

colistina + tigeciclina 2 10 20%

colistina + imipenem 1 10 10%

gentamicina + tigeciclina 1 10 10%

imipenem + gentamicina 1 10 10%

meropenem + tigeciclina 0 10 0%

imipenem + tigeciclina 0 10 0%

colistina + meropenem 0 10 0%

Tascini C et al, AAC 2013

MIC di colistina da sola e in associazione a rifampicina su 10 ceppi di K. pneumoniaeproduttori di KPC e colistino-resistenti

MIC (mg/L)

concentrazione rifampicina

corrispondente (mg/L)

breakpoint colistina (mg/L)

ceppo N colistinacolistina +

rifampicina

2018/12 64 2 8 2

2604/12 64 16 1 2

2550/12 128 2 8 2

2762/12 64 2 16 2

3031/12 32 4 16 2

3177/12 64 2 4 2

3325/12 16 4 1 2

3342/12 64 2 8 2

3434/12 32 4 4 2

3515/12 32 1 16 2

Tascini C et al, AAC 2013

Punteggio di sinergismo di diverse associazioni di tre farmaci verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae produttrici di KPC e colistino-resistenti

isolati con ∑FIC ≤ 0,5

imipenem + tigeciclina 0

gentamicina + tigeciclina 0

imipenem + gentamicina 3

TOTALE IMI + TIG + GEN 3

imipenem + tigeciclina 0

colistina + tigeciclina 4

colistina + imipenem 4

TOTALE IMI + TIG + COL 8

meropenem + tigeciclina 0

gentamicina + tigeciclina 0

meropenem + gentamicina 5

TOTALE MER + TIG + GEN 5

meropenem + tigeciclina 0

colistina + tigeciclina 4

colistina + meropenem 4

TOTALE MER + TIG + COL 8

Rifampin plus Colistin time-kill curve

vs. MDR P. aeruginosa

1,E+00

1,E+03

1,E+06

1,E+09

1,E+12

T0 T 2 T 4 T 8 T 24

Time (hours)

CF

U/m

l

Positive control

Rifampin

Colistin

Rifamipin +

Colistin

Tascini C. et al: Microbiological activity and clinical efficacy of a colistin and rifampin

combination in multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections.

J Chemother. 2004 Jun;16(3):282-7.

Antimicrobial Agents and Chemotherapy p. 2900–2901 June 2013 Volume 57 Number 6

MIC of carbapenems vs KPC-Kp with Etest on MHB agaralone (left) and with ertapenem 75 mg/L (right)

Imipenem S ≤ 2 mg/L,R > 8 mg/LMeropenem S ≤ 2 mg/L,R > 8 mg/LDoripenem S ≤ 1 mg/L,R > 4 mg/LErtapenem peak serum level 154 mg/L (1g IV dose) Tagliaferri E. et al.

Synergy rates for polymyxin and carbapenem combination by type of bacteria.

Oren Zusman et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2013;57:5104-5111

Sinergysm of fosfomycin and azitromycin vs P. aeruginosa on MH agar

Antimicrob Agents Chemother. 2014 Oct; 58(10): 5795–5800.

Time-Kill Assay and Etest Evaluation for Synergy with Polymyxin B and Fluconazole against Candida glabrataGeorge Pankey,corresponding author Deborah Ashcraft, Heather Kahn, and Abdulrahim Ismail

• Thirty-five genetically unique C. glabrata bloodstream isolates.

• Synergy testing was performed using a modified bacterial Etest synergy method and time-kill assay, with final results read at 24 h.

• The Etest method showed synergy against 19/35 (54%) isolates; the time-kill assay showed synergy against 21/35 (60%) isolates.

• Isolates not showing drug synergy had an indifferent status.

• Concordance between methods was 60%.

Colistin/caspofungin combination reduces fungal burden in kidneys of C. albicans-infected mice.

Ute Zeidler et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;68:1285-1296

• Of the 81 physicians surveyed from unique CF centres in the USA

96% indicated that the synergy studies were helpful,

89% used the results to treat their patient,

84% indicated that the patient improved using the regimens suggested by the synergy studies

Conclusioni• Nelle infezioni da MDR, i test di sensibilità

tradizionali spesso non forniscono al clinico informazioni utili per scegliere una terapia (R, R, R, R, R)

• In caso di infezioni gravi e da germi multiresistenti si ricorre spesso a regimi di combinazione

• I test di sinergismo possono dare informazioni spendibili in termini clinici e medico legali

• Sono necessari strumenti per rendere le metodiche più semplici, rapide e standardizzate