TRIMESTRALE SCIENTIFICO Anno III - n. 1, Marzo 2009 Guest Editor Luis Galietta Laboratorio di Genetica Molecolare Istituto Giannina Gaslini Genova Farmaci per guarire IL PROBLEMA Dopo il forte rallentamento subito dai programmi di terapia genica verso la fine degli anni 1990, vi è stata una ripresa di interesse per nuove possibilità di trattamento farmacologico del difetto di base nella fibrosi cistica. Questo è stato facilitato dalla comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nella malattia che possono essere diversi a seconda delle mutazioni e da nuove ipotesi sulle vie metaboliche implicate nella patogenesi del danno. In pochi anni, il panorama è molto cambiato e ora si stanno conducendo studi clinici di fase IIb e III, visti i promettenti risultati sia di ricerche sperimentali che di studi di fase IIa. Potrebbe aprirsi, in poco tempo, una nuova prospettiva di correzione del danno di base e quindi di arresto della progressione della malat- tia o di recupero funzionale. Le difficoltà non sono poche. Per condurre studi clinici significativi sono necessarie casistiche sufficiente- mente ampie, dell’ordine di alcune centinaia di pazienti con caratteristiche genetiche e cliniche omoge- nee. Per raggiungere queste dimensioni di reclutamento bisogna poter contare sull’apporto di numerosi centri e sulla standardizzazione delle metodiche di rilevazione degli effetti biologici e clinici. Obiettivo di questo numero è di prendere in esame le molecole che sono già in fase clinica e alcune molecole già in uso clinico per altre patologie per le quali si prospetta un possibile uso per la cura della fibrosi cistica. Per queste ultime, la via all’uso terapeutico in fibrosi cistica potrebbe essere breve perché vi sono già numerosi dati per quanto ne riguarda la tollerabilità e si tratterebbe “solo” di un allargamen- to dell’indicazione.
Transcript
TRIMESTRALE SCIENTIFICO
Anno III - n. 1, Marzo 2009
Guest EditorLuis GaliettaLaboratorio di Genetica MolecolareIstituto Giannina GasliniGenova
Farmaci per guarire
IL PROBLEMADopo il forte rallentamento subito dai programmi di terapia genica verso la fine degli anni 1990, vi è
stata una ripresa di interesse per nuove possibilità di trattamento farmacologico del difetto di base nella
fibrosi cistica. Questo è stato facilitato dalla comprensione dei meccanismi molecolari coinvolti nella
malattia che possono essere diversi a seconda delle mutazioni e da nuove ipotesi sulle vie metaboliche
implicate nella patogenesi del danno.
In pochi anni, il panorama è molto cambiato e ora si stanno conducendo studi clinici di fase IIb e III, visti
i promettenti risultati sia di ricerche sperimentali che di studi di fase IIa. Potrebbe aprirsi, in poco tempo,
una nuova prospettiva di correzione del danno di base e quindi di arresto della progressione della malat-
tia o di recupero funzionale.
Le difficoltà non sono poche. Per condurre studi clinici significativi sono necessarie casistiche sufficiente-
mente ampie, dell’ordine di alcune centinaia di pazienti con caratteristiche genetiche e cliniche omoge-
nee. Per raggiungere queste dimensioni di reclutamento bisogna poter contare sull’apporto di numerosi
centri e sulla standardizzazione delle metodiche di rilevazione degli effetti biologici e clinici.
Obiettivo di questo numero è di prendere in esame le molecole che sono già in fase clinica e alcune
molecole già in uso clinico per altre patologie per le quali si prospetta un possibile uso per la cura della
fibrosi cistica. Per queste ultime, la via all’uso terapeutico in fibrosi cistica potrebbe essere breve perché
vi sono già numerosi dati per quanto ne riguarda la tollerabilità e si tratterebbe “solo” di un allargamen-
to dell’indicazione.
Sviluppo e storia della molecola PTC124
Lo sviluppo di PTC124
VX-770
Denufosol
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Anno III, N. 1 - Marzo 2009
Periodico trimestrale a carattere scientificoRegistrazione Tribunale di Milano n. 341del 28/05/2007
EditoreSINERGIE Edizioni Scientifiche S.r.l.Sede legale: Corso Italia, 1 - 20122 MilanoSede operativa: Via la Spezia, 1 - 20143 MilanoTel./Fax 02 58118054E-mail: [email protected]
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Finito di stampare nel mese di Febbraio 2009
RedazioneSinergie Edizioni Scientifiche S.r.l.
Guest EditorLuis GaliettaLaboratorio di Genetica MolecolareIstituto Giannina GasliniGenova
FC Strumenti ed evidenze è una rivista monografica, trimestrale, dedicata al mondo della fibrosi cistica.Essa si prefigge di trattare argomenti solitamente “meno battuti” dal mondo medico e di offrire, quindi,un contributo originale a chi si occupa della cura dei pazienti o dell’organizzazione dell’assistenza.
FC Strumenti ed evidenze si propone quindi come strumento per la ricerca clinica e per la valutazione deisistemi assistenziali della fibrosi cistica.
La rivista contiene articoli elaborati internamente dalla redazione con il contributo di esperti del settore, alivello nazionale ed internazionale.
Ogni numero viene curato da un Guest editor che ne garantisce la validità scientifica e la completezza.
L’editore sarà lieto di accogliere proposte ed eventuali contributi per la redazione di numeri monograficiche verranno valutati dalla redazione.
Sono anche accettati contributi di esperti che vogliano proporsi come Guest editor di una monografia.
Le mutazioni nonsenso (classe I) inseriscono codoni distop prematuri (UAA, UAG o UGA) nella regione codi-ficante dell’RNA che codifica per la proteina CFTR. Diconseguenza tali mutazioni provocano l’interruzioneprematura della traduzione proteica e la produzionedi una proteina CFTR tronca. In effetti, le mutazioninonsenso provocano un danno ulteriore che è costitui-to dalla destabilizzazione dell’RNA messaggero diCFTR attraverso il meccanismo cosiddetto di “nonsen-se-mediated mRNA decay” (NMD). Questo meccani-smo dipende da una serie di fattori che modulano siala stabilità del trascritto che l’efficienza dell’interruzio-ne della traduzione. La correzione farmacologica dellemutazioni nonsenso deve quindi non solo prevederela “lettura” del codone di stop ma prendere in consi-derazione i fattori che provocano il fenomeno delNMD. Infatti l’inattivazione di questi fattori potrebbestabilizzare l’RNA messaggero “nonsense” permet-tendo l’azione di un farmaco opportuno che permet-terebbe il superamento del codone di stop. Il risultatofinale sarebbe la produzione di quantità significativedi proteina CFTR funzionante. La prima dimostrazione che le mutazioni nonsensosono correggibili farmacologicamente è stata la sco-perta che elevate concentrazioni di aminoglicosidi,come la gentamicina, permettono di aumentare lalettura di codoni di stop prematuri nelle cellule dimammifero e in modelli animali di malattie provoca-te da mutazioni nonsenso. Il trattamento con gentamicina di topi mdx, modellodi distrofia muscolare di Duchenne (DMD), e di topiappartenenti a un modello murino di fibrosi cisticahanno permesso lo sviluppo di una serie di farmacicon possibili applicazioni in campo umano. Sono,infatti, stati pubblicati dati che mostrano come il trat-tamento di pazienti con fibrosi cistica e DMD con far-maci che aumentano la lettura di mRNA nonsensoportino alla sintesi di proteina matura.I primi farmaci usati sono stati gli aminoglicosidi, la
cui efficienza è, però, scarsa. Essi presentano, poi, variinconvenienti: non sono somministrabili per via oralee non raggiungono significative concentrazioni siste-miche. Sono inoltre oto e nefrotossici il che li rendescarsamente utilizzabili per trattamenti prolungati. Ma i primi, parziali, successi hanno costituito unadimostrazione di principio che ha indotto la ricerca aproseguire verso la scoperta di farmaci più potenti,meglio tollerati e con migliori caratteristiche farmaco-cinetiche.
Effetti clinici della gentamicina sulle mutazioni stop
La storia della gentamicina è ormai lunga: Howard etal. hanno dimostrato, nel 1996, che due mutazioni distop della CFTR potevano essere soppresse trattandole cellule con basse dosi di aminoglicosidi. Bedwell etal. hanno dimostrato che l’incubazione con aminogli-cosidi di cellule epiteliali bronchiali della linea IB3-1,che porta una mutazione di stop W1282X, aumental’attività della CFTR a livello della membrana cellulare.Zsembery et al. hanno infine isolato colangiociti di unpaziente con mutazione G542X e hanno dimostratoche l’incubazione con gentamicina aumenta il traspor-to di cloruro attivato da cAMP.Questi effetti sono stati dimostrati anche in una seriedi altre malattie con mutazioni di stop come la DMD(Barton et al.), la sindrome di Hurler (Keeling et al.),la cistinosi (Helip et al.) e la lipofuscinosi (Sleat et al.).Wilschanski et al. hanno, infine, dimostrato che l’ap-plicazione topica di gentamicina a livello della muco-sa nasale aumenta il trasporto di cloruro in pazienti CFcon almeno un allele W1282X. Inoltre, Clancy et al.,in uno studio in aperto, hanno dimostrato che la som-ministrazione EV di gentamicina a 5 pazienti eterozi-goti per mutazioni stop permetteva una maggioreiperpolarizzazione dei potenziali nasali dopo la som-ministrazione di isoproterenolo.
Sviluppo e storia della molecola PTC124
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Lo studio di riferimento sulla gentamicina nella fibro-si cistica è quello di Wilschanski et al., pubblicato nel2003. Esso è stato condotto in doppio cieco su pazien-ti omozigoti per la mutazione F508del o per mutazio-ni stop. Il farmaco (gentamicina 0.3%) o il placebosono stati somministrati in cross over in gocce intrana-sali tre volte al giorno per 14 giorni, ottenendo unsignificativo effetto sui potenziali nasali nei 19pazienti con mutazioni stop in omo- o eterozigosi, manon nei pazienti omozigoti per F508del. Questi risultati sono importanti, ma bisogna tenerpresente che gli effetti della gentamicina dipendonodal tipo di mutazione di stop. Lo dimostra lo studio di
Sermet-Gaudelus et al. condotto su pazienti trattati,per via endovenosa, con gentamicina alla dose di 10mg/kg una volta al giorno e portatori di mutazionifrequenti nella popolazione francese (Y122X, G542X,R1162X, W1282X). Gli effetti sono stati più marcatinei pazienti con mutazione Y122X, in termini diespressione della proteina e di miglioramento deipotenziali nasali. In due casi vi è stato anche una nor-malizzazione del test del sudore.La conclusione è che gli aminoglicosidi abbiano unacerta efficacia nella correzione degli effetti dellemutazioni nonsenso, ma che l’effetto dipenda dallaspecifica mutazione.
Un programma di screening che ha comportato lo stu-dio di 800.000 composti di basso peso molecolare haportato all’identificazione di una serie di composti ingrado di sopprimere il codone nonsenso UGA. Le carat-teristiche molecolari di alcuni di questi compo-sti sono poi state modificate chimicamente permigliorarne le caratteristiche arrivando all’iden-tificazione della molecola PTC124 (acido 3-[5-(2-fluorofenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-benzoico;C15H9FN2O3) (Fig 1). Il composto non ha ana-logie strutturali con gli aminoglicosidi verso iquali si è rivelato molto più potente.
Gli effetti di PTC124 sono stati studiati in un modellomurino di DMD e sono riportati nella Figura 2.Questa ricerca è stata condotta in un modello murinoportatore della mutazione CFTR-G542X e ha dimostra-
Lo sviluppo di PTC124
Figura 1. Formula di struttura del PTC124
N
N
FO
CO2HFigura 2. Effetto del trattamento con PTC124 nel modello murino di DMD. La figura riporta la localizzazione immunoistochimica in diversi distretti muscolari della distrofina in topi di controllo, topi mdx non trattati e topi con mdx trattati con PTC124 per due settimane
Cuore
Diaframma
Tibialeanteriore
C57 controllo Controllo mdxMdx 4 settimanedi trattamento
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to che il trattamento con PTC124 permette di ripristi-nare una significativa espressione e funzione delcanale del cloruro. I risultati principali sono illustrati nelle Figure 3 e 4 emostrano il confronto fra i risultati ottenuti con trediverse dosi e vie di somministrazione di PTC124, congentamicina e in controlli non trattati.Si tratta di uno studio di fase 1 condotto su 62 adultisani volontari.
PTC124 è stato valutato in dosi da 3 a 200 mg/kg; lecaratteristiche farmacocinetiche sono state valutatealla dose di 50 mg/kg dopo dose singola. In unaseconda fase PTC124 è stato somministrato in dosimultiple da 10 a 50 mg/kg/dose (bid) per 14 giorni.PTC124 è stato ben tollerato fino alla dose di 100mg/kg. A 150 e 200 mg/kg, il farmaco ha provocatolieve cefalea e sintomi gastrointestinali.A dosi ripetute fino a 50 mg/kg/dose bid, sono stati
Figura 3. Espressione di CFTR umana nelle ghiandole sottomucose intestinali di topi trattati con PTC124 in dose singola giornaliera. Si tratta di topi con background genetico Cftr_/_hCFTR-G542X e trattati con dosi di 15, 30, o60 mg/kg di PTC124. Come controllo positivo sono stati usati gli stessi topi trattati con gentamicina 34 mg/kg(Da Du et al., 2008)
PTC124(15 mg/kg)
PTC124(30 mg/kg)
PTC124(60 mg/kg)
Gentamicin(34 mg/kg)
Untreated
CFTR-NBD
1 Serum
Figura 4. Immunofluorescenza di CFTR nella mucosa duodenale di topi con le stesse caratteristiche genetiche della Figura 3 trattati con PTC124 per via orale in dieta liquida (Peptamen).(Da Du et al., 2008)Pre-Immune Serum
PTC1
24(0
.9 m
g/m
l)PT
C124
(0.3
mg/
ml)
CFTR-NBD1 Serum
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osservati alcuni aumenti transitori delle transaminasi<2 volte il limite superiore della norma.Kerem et al. hanno pubblicato nel 2008 i risultati diuno studio di fase II condotto su adulti con fibrosicistica portatori di almeno una mutazione nonsensonel gene CFTR. I pazienti sono stati trattati per viaorale per due cicli. Il primo alla dose di 16 mg/kg intre dosi per 14 giorni, seguiti da 14 giorni senza trat-tamento. Nel secondo ciclo la dose di PTC124 è statadi 40 mg/kg. Sono stati misurati i potenziali nasali di23 pazienti nel primo ciclo e di 21 nel secondo osser-vando un aumento significativo del trasporto di clo-
ruro con entrambe le dosi, ma maggiore con la dosepiù bassa. Il trasporto del cloruro è rientrato nei valo-ri considerati normali in 13/23 pazienti nel primociclo e in 9/21 nel secondo. I risultati più significati-vi dello studio sono riportati nella Fig. 5.
ConclusioniGli studi disponibili indicano che il PTC124 sia unafarmaco molto promettente per il trattamento dipazienti CF con mutazioni stop. Il farmaco entraora nella fase di sviluppo clinico avanzato.
Diff
eren
za d
i pot
enzi
ale
nasa
le(m
V)
Figura 5. Modificazioni del trasporto di cloruro nella mucosa nasale indotte dal trattamento con PTC124 in pazienti con fibrosi cistica portatori di mutazioni nonsenso. Studio condotto da Kerem et al. (2008). Il trasporto del cloruro migliora in maniera significativa con le due dosi usate per 14 giorni e addirittura si normalizza in una discreta proporzione di casi.
Trattamento fase 1 Trattamento fase 2
Tempo (giorni)28 42140
10
5
0
-5
-10
-15
-20
Range tipico per pazienti con fibrosi cistica
Range normale
Alla conferenza nord-americana sulla fibrosi cisticatenutasi nell’ottobre 2008 sono stati presentatirisultati clinici da tempo attesi di uno studio clini-co di fase 2a effettuato con il farmaco sperimenta-
le chiamato VX-770. La Vertex, con il supportofinanziario della Cystic Fibrosis Foundation ameri-cana, partecipa all’identificazione di farmaci cosid-detti “correttori” e “potenziatori”, cioé di moleco-
VX-770
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le in grado di correggere difetti specifici causati daalcune classi di mutazioni del gene CFTR. I corret-tori sono molecole in grado di ripristinare la matu-razione della proteina CFTR, alterata per esempionel caso della mutazione F508del. I potenziatorisono molecole in grado di agire sulla proteina CFTRpresente in membrana, stimolandone l’attività. I potenziatori (Fig. 6) sono particolarmente indicatiper mutazioni appartenenti alla classe 3 comeG551D in cui la mutazione riduce l’attività della pro-teina CFTR e quindi la sua capacità di trasportarecloruro. I risultati resi pubblici dalla Vertex riguarda-no proprio un potenziatore da loro sviluppato, il VX-770. Inizialmente, il composto è stato somministrato pervia orale a 20 pazienti portatori della mutazioneG551D per 14 giorni a vari dosaggi. I risultati preli-minari sono stati giudicati positivi dato che il farma-co ha provocato un miglioramento del test del sudo-re e dei potenziali nasali.L’obiettivo dello studio è stato la valutazione dellatollerabilità di VX-770 a varie dosi e della sua effi-cacia in termini di miglioramento dei potenzialinasali, del sudore, di funzionalità respiratoria edella qualità di vita legata alle condizioni respira-torie.La prima parte dello studio è stata condotta in dop-pio cieco e confrontata con placebo su 10 pazienticon mutazione G551D. I pazienti sono stati trattati
con dosi di 25-150 mg ogni 12 ore o placebo. Nellaseconda parte dello studio i pazienti sono stati sud-divisi in tre gruppi e trattati con 150 o 250 mg difarmaco o placebo. Lo schema sperimentale è pre-sentato nella figura 7.Lo studio coinvolgeva pazienti adulti con test delsudore positivo (Cl >60mEq/l) almeno una mutazio-ne G551D e FEV1 ≥40%. La tollerabilità è statabuona e tutti i pazienti hanno completato lo studio.La figura riporta i risultati della misurazione deipotenziali nasali (fase 0 cloruro/isoproterenolo) emostrano la risposta a tre diverse dosi nella primaparte dello studio e alle due diverse dosi nellaseconda parte. Sono stati rilevati effetti significativicon le due dosi più elevate nella prima parte e conentrambe le dosi nella seconda (Fig. 8).La Figura 9 riporta gli effetti misurati sul test delsudore. Si può osservare come tutti i trattamentihanno comportato un miglioramento del test e, innumerosi casi, la sua normalizzazione.Sebbene siano stati riportati effetti significativi sullafunzione respiratoria e sul miglioramento dei sinto-mi respiratori, lo studio sembra ancora troppo pre-maturo per parlare di un beneficio clinico conferma-to. Tuttavia, si può affermare che i dati siano digrande interesse e meritevoli di essere confermatiin studi clinici più ampi. Come nel caso di PTC124,siamo di fronte a risultati che aprono una nuovastrada nel trattamento della fibrosi cistica.
Figura 6. Schema illustrativo degli effetti dei farmaci potenziatori di CFTR(Da Accurso NACFC, 2008)
Farmaci modulatori della funzione CFTR
Aumentato flusso di cloruro
Difetto di gating basso flusso
di cloruro
I potenziatoriaumentano
il gating di CFTRLivelli normali
di CFTR in superficie
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Figura 8. Effetto di VX-770 a diverse dosi e con due diverse durate di trattamento in pazienti FC con almeno una mutazione G551D.
Cambiamento nel trasporto di cloruro mediato da CFTR indotto da VX-770
†p < 0.005 (75mg) within subject comparisonp < 0.010 (150mg) within subject comparison
*p < 0.05 within subject comparison‡
-4.3 ‡
-10.1 ‡
0.3
-3.9
-8.4
1.9
Cambiamento mediodal basale
Cambiamento mediodal basale
‡
‡
-4.7 *-5.4 †
-1.6, -1.7
NPD: Zero Chloride/Isoproterenol Response
Parte 1 14 giorni
Basale Giorno 14-25
-20
-15
-10
-5
0
5
Placebo 25mgVX-770
75mgVX-770
150mgVX-770
Mea
n Ch
ange
[95%
Cl]
(mV)
Parte 2 28 giorni
Basale Giorno 14 Giorno 28-25
-20
-15
-10
-5
0
5
Placebo 150mgVX-770
250mgVX-770
Mea
n Ch
ange
[SD]
(mV)
Figura 7. Schema dello studio sulla molecola VX-770 presentato da Accurso et al. NACFC, 2008.
Study Design
25 mg 75 mgN=4
PBO PBON=2
7-22 giorni
Gruppo A 10 soggetti
(Mutazione G551D)75 mg 25 mgN=4
14 giorni 14 giorni
7-22 giorni
75 mg 150 mgN=4
150 mg 75 mgN=4
PBO PBON=2
14 giorni 14 giorni
N=8 150 mg
28 giorniN=7 250 mg
N=4 PBO
10 soggetti(Mutazione G551D)*
Part 1
Part 2
Parte I, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo
VX-770 ogni 12 ore
* Soggetti differenti dalla Parte 1
Gruppo B10 pazienti
(Mutazione G551D)
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Figura 9. Effetto della somministrazione di VX770 sulla concentrazione di cloruro nel test del sudore. Risultati presentati da Accurso et al. alla NACFC 2008.
Change in Sweat Chloride after VX-770
† p < 0.01 within subject comparison‡ p < 0.05 within subject comparison* p ≤ 0.0001 within subject comparison
Parte 1 14 giorni
Basale
Giorno 7
Giorno 140
20
40
60
80
100
120
Parte 2 28 giorni
0
20
40
60
80
100
120
Placebo 25mgVX-770
75mgVX-770
150mgVX-770
Placebo 150mgVX-770
250mgVX-770
4.4
-32.9*
-40.4 *
-42.3 *
Cambiamento mediodal basale
-2.3
-52.6‡
-27.6‡
4.8
-32.4‡
-52.8 †
Cambiamento mediodal basale
Basale
Giorno 3
Giorno 14
Giorno 21
Giorno 28
Swea
t Chl
orid
e[9
5% C
l] (m
mol
/L)
Swea
t Chl
orid
e[S
D] (m
mol
/L)
I recettori purinergici P2Y2 sono presenti sullasuperficie luminale delle cellule epiteliali polarizza-te che ricoprono le superfici bronchiali. Esistonoagonisti endogeni di questi recettori (UTP, ATP) chene regolano varie funzioni fra cui la stimolazionedella secrezione di cloruro, l’inibizione dell’assorbi-mento di sodio, la stimolazione della secrezione dimucina, la stimolazione del battito ciliare e la pro-mozione del rilascio di surfattante da parte di cellu-le alveolari di tipo II.Il Denufosol (tetrasodio [P1-(uridin 5-P4-(2-deoxi-citidine)tetrafosfato, tetrasodio è un agonista far-macologico dei recettori P2Y2 che possiede un pro-filo di attività simile a quello dell’UTP e quindi ingrado di attivare la secrezione di cloruro e dimigliorare la clearance mucociliare in soggetti nor-mali e in fumatori. Il Denufosol è particolarmentestabile dal punto di vista metabolico il che ne pro-lunga la durata d'azione. Sono stati condotti studi
di fase 1 in fumatori e si è osservato che a dosi di100 mg o maggiori il farmaco provoca una tosseproduttiva. Studi di fase I/II hanno dimostrato una buona tol-lerabilità del farmaco a 10, 20, 40, e 60 mg inpazienti FC.A questo riguardo sono stati pubblicati dati riguar-danti uno studio randomizzato condotto su 89pazienti che hanno confermato la buona tollerabili-tà del Denufosol, il cui maggior effetto collaterale èla tosse. Il trattamento ha permesso un migliora-mento significativo della FEV1 (P < 0.006), diFEF25%-75% (P < 0.008), e FVC (P < 0.022), e delrapporto FEV1/FVC (P < 0.047), rispetto al placebo.Questo lavoro è stato poi seguito da uno svilup-po ulteriore i cui dati sono stati presentati daF. Accurso e dalla casa farmaceutica Inspire allaNACFC (North American Cystic Fibrosis Conference)del 2008.
Denufosol
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Lo studio TigerLe caratteristiche dello studio sono riportate nellaFigura 10.Sono stati reclutati 352 pazienti con età superiore a 5anni e con FEV superiore a 75% del predetto. Un
primo periodo ha previsto una randomizzazione fraDenufosol e placebo per 24 settimane seguito da untrattamento in aperto per altre 24 settimane con ilfarmaco.I risultati complessivi sull’efficacia sono pre-
Figura 10. Schema dello studio TIGER (da Accurso, NACFC, 2008)
Disegno dello studio TIGER-1
Pazienti CF ≥ 5 anni con FEV1 ≥ 75%del predetto
Continuazione delle cure standard
352 pazienti CF randomizzati in 62 centri
Denufosol 60mg x 3 (n=314)
Periodo di estensione per lo studio di sicurezza 24 settimane
Follow-up post-trattamento 1 settimana
Placebo x 3 (n=174)
Periodo di trattamento vs placebo 24 settimane
Periodo di screening
Denufosol 60mg x 3 (n=178)
-40
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
0 4 12 24 28 36 48
Cambiamento medio della FEV1 dal basale
CFB=Change from BaselineITT Population
Settimana di trattamento
Med
ia (
ES)
varia
zion
edi
FEV
1 (m
L)
Denufosol da solo-fase in aperto
Placebo
Denufosol
Placebo cambiato a Denufosol
Figura 11. Effetti di Denufosol sulla FEV1 di pazienti con fibrosi cistica e valori basali di FEV1>75% del predetto. Dati presentati da Accurso, NACFC, 2008
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sentati nella Figura 11 che mostra un aumentodella FEV1 (espressa in ml) significativo ecostante. Il miglioramento funzionale è visibileanche nel gruppo di pazienti passati, nellaseconda fase dello studio, da placebo a farma-co.Importante anche l’effetto rilevato a livello di FEF-25-75 (Figura 12).Non sono stati ottenuti effetti per quanto riguarda
la frequenza di esacerbazioni o il miglioramento disintomi respiratori.Questo studio va valutato tenendo conto del fattoche la popolazione di pazienti trattati presenta scar-si sintomi e una funzionalità respiratoria buona perla malattia (FEV>75%), i miglioramenti ottenutisono quindi particolarmente significativi e rendonoil Denufosol meritevole di studi su altre categorie dipazienti e per tempi più prolungati.
CFB=Change from BaselineITT Population
Figura 12. Effetti di Denufosol su FEV 25-75 di pazienti con fibrosi cistica e valori basali di FEV1>75% del predetto. Dati presentati da Accurso, NACFC, 2008
Cambiamento medio di FEF 25-75 dal basale
-100-80-60-40-20
020406080
100120140160
0 4 12 24 28 36 48
Denufosol da solo-fase in aperto
Settimana di trattamento
Cam
biam
ento
med
iodi
FEF
25-
75 (
mL/
sec)
Placebo
Denufosol
Placebo cambiato a Denufosol
Conclusioni
Almeno tre farmaci sono oggi in stato di avanzata sperimentazione clinica e sono mirati alla correzione deldifetto di base o del meccanismo patogenetico della fibrosi cistica a livello respiratorio. I primi dati sonopromettenti. Sono programmati studi di fase tre che, nel tempo di uno o due anni dovranno confermare omeno la reale collocazione di questi farmaci da un punto di vista terapeutico. Questi studi richiederanno lacollaborazione di ricercatori di base e di ricercatori clinici, la partecipazione di numerosi pazienti e il rispet-to di regole rigorose di reclutamento, conduzione e interpretazione dei dati. Si tratterà di un grande sfor-zo da compiere con collaborazioni internazionali che potrebbe cambiare radicalmente le prospettive di curadella malattia.
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12
• Accurso FJ, Rowe SM, Durie PR, Konstan MW, Dunitz J, Hornick DB,Sagel SD, Boyle MP, Uluer AZ, Upadhyay D, Ramsey BW, FreedmanSD, Dong Q, Ahmad AM, Stone AJ, Olson ER, Ordonez CL, Clancy JP,Campbell PW, Ashlock MA. Interim results of phase 2A study ofVX-770 to evaluate safety, pharmacokinetics, and biomarkers ofCFTR activity in cystic fibrosis subjects with G551D. Presentation atthe NACFC, 23 Oct 2008.
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Bibliografia
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
BRAMITOB 300 mg/4 ml soluzione da nebulizzare
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Un contenitore monodose da 4 ml contiene Tobramicina 300 mg. Pergli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Soluzione da nebulizzare. Soluzione limpida di colore da lievementegiallo a giallo.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia prolungata dell’infezionepolmonare cronica da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosicistica, di età non inferiore ai 6 anni.
4.2 Posologia e modo di somministrazione BRAMITOB è solo peruso inalatorio e non va utilizzato per via parenterale. La doseconsigliata per adulti e bambini è pari ad un contenitore monodose(300 mg) due volte al giorno (mattino e sera) per un periodo di 28giorni. L’intervallo tra le due dosi deve essere il più vicino possibile alle12 ore e comunque non inferiore alle 6 ore. Dopo 28 giorni di terapia ipazienti devono interrompere il trattamento con BRAMITOB per i 28giorni successivi. Si deve rispettare il regime a cicli alterni (un ciclo di28 giorni di terapia seguiti da 28 giorni di interruzione del trattamento).Il dosaggio non è stabilito in base al peso corporeo. È previsto che tuttii pazienti ricevano una fiala di BRAMITOB (300 mg di tobramicina) duevolte al giorno. In studi clinici controllati, il trattamento con BRAMITOBa cicli alterni sopradescritto ha determinato miglioramento dellafunzionalità polmonare, con risultati che si mantengono al di sopra deivalori iniziali anche nel periodo di interruzione della terapia. Negli studiclinici con BRAMITOB non ci sono dati in pazienti di età inferiore ai 6anni ed in pazienti infettati da colonie di B. cepacia. L’efficacia e lasicurezza di BRAMITOB non è stata studiata in pazienti con FEV1<40% o >80% del previsto. La terapia deve essere iniziata da unmedico con esperienza nel trattamento della fibrosi cistica. Iltrattamento con BRAMITOB deve essere continuato su base ciclicafino a che il medico curante ritenga che il paziente tragga beneficidall’inclusione di BRAMITOB nel regime di trattamento. Nel caso in cuisi presentasse un deterioramento clinico dello stato polmonare, si deveconsiderare l’opportunità di intervenire con una terapia anti-pseudomonale aggiuntiva. Studi clinici hanno dimostrato che risultatimicrobiologici indicanti resistenza al farmaco in vitro non precludononecessariamente un beneficio clinico per il paziente in termini dimiglioramento della funzionalità polmonare.
Istruzioni per l’uso BRAMITOB è una soluzione acquosa sterile,priva di conservanti, non pirogena, contenente 75 mg/ml ditobramicina. I l contenitore monodose deve essere apertoimmediatamente prima dell’uso; l’eventuale soluzione non utilizzataimmediatamente non deve essere conservata per un riutilizzo, madeve essere eliminata. La somministrazione di BRAMITOB vaeffettuata rispettando rigorosamente le norme igieniche generali.L’apparecchiatura usata deve essere pulita e funzionante; ilnebulizzatore, di uso strettamente personale, va tenuto accuratamentepulito e deve essere regolarmente disinfettato.
Istruzioni per l’apertura del contenitore: 1) Flettere ilcontenitore monodose nelle due direzioni 2) Staccare il contenitoremonodose dalla striscia prima sopra e poi al centro 3) Aprire ilcontenitore monodose ruotando l'aletta nel senso indicato dalla freccia4) Esercitando una moderata pressione sulle pareti del contenitoremonodose far uscire il medicinale e versarlo nell’ampolla delnebulizzatore. L’intero contenuto del contenitore monodose (300 mg)versato nel nebulizzatore va somministrato tramite un’inalazione delladurata di circa 10-15 minuti, utilizzando un nebulizzatore riutilizzabilePARI LC PLUS con un compressore adeguato. Si consideranoadeguati i compressori che, una volta attaccati ad un nebulizzatorePARI LC PLUS, emettono un flusso di 4-6 l/min e/o unacontropressione di 110-217 kPa. BRAMITOB viene inalato mentre ilpaziente è seduto o in piedi e respira normalmente attraverso ilboccaglio del nebulizzatore. Una molletta per il naso può aiutare ilpaziente a respirare attraverso la bocca. Il paziente deve continuare ilproprio regime standard di fisioterapia respiratoria. L’uso di
broncodilatatori appropriati va continuato a seconda della necessitàclinica. Nel caso in cui i pazienti ricevano diverse terapie respiratorie,se ne raccomanda l’assunzione nel seguente ordine: broncodilatatore,fisioterapia respiratoria, altri farmaci per via inalatoria ed infineBRAMITOB. BRAMITOB non deve essere miscelato con altrimedicinali per uso inalatorio.
Istruzioni per la pulizia e la disinfezione del nebulizzatoreTerminata la nebulizzazione il nebulizzatore va smontato, i singoli pezzi(eccetto il tubo) vanno puliti accuratamente con acqua calda edetersivo liquido, risciacquati ed asciugati con un telo pulito, asciutto eprivo di pelucchi. Per la disinfezione del nebulizzatore, da effettuarsiregolarmente, si consiglia di immergere le singole parti (eccetto iltubo), pulite come descritto sopra, in una soluzione di una parte diaceto e tre parti di acqua molto calda, per un’ora; poi risciacquare conacqua calda ed asciugare accuratamente con un telo pulito. Terminatala disinfezione, la soluzione di aceto va immediatamente eliminata. Inalternativa la disinfezione può essere effettuata mediante bollitura inacqua per 10 minuti.
4.3 Controindicazioni La somministrazione di BRAMITOB ècontroindicata in tutti i pazienti con ipersensibilità accertata neiconfronti di qualsiasi aminoglicoside.
4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego
Avvertenze generali Per informazioni relative alla somministrazionenel corso della gravidanza e dell’allattamento vedi il paragrafo 4.6“Gravidanza e allattamento”. BRAMITOB deve essere usato concautela nei pazienti con disfunzione renale accertata o sospetta,uditiva, vestibolare o neuromuscolare o con emottisi grave in atto.
Broncospasmo Il broncospasmo può insorgere in seguito asomministrazione di medicinali per via inalatoria ed è stato segnalatoanche con tobramicina nebulizzata. La prima dose di BRAMITOBdeve essere somministrata sotto controllo medico, usando unbroncodilatatore pre-nebulizzazione, se questo fa già parte deltrattamento in atto per il paziente. Il FEV1 (volume espiratorio forzato)deve essere misurato prima e dopo la nebulizzazione. Se vi èevidenza di broncospasmo indotto dalla terapia in un paziente chenon riceve un broncodilatatore, il trattamento deve essere ripetuto inun’altra occasione usando un broncodilatatore. L’insorgenza dibroncospasmo in presenza di una terapia con broncodilatatore puòindicare una reazione allergica. Se si sospetta una reazione allergicaBRAMITOB deve essere sospeso. Il broncospasmo va trattato nelmodo clinicamente appropriato.
Disturbi neuromuscolari BRAMITOB deve essere usato congrande cautela nei pazienti affetti da disturbi neuromuscolari qualiParkinsonismo o altre condizioni caratterizzate da miastenia, inclusala miastenia grave, poichè gli aminoglicosidi possono aggravare ladebolezza muscolare a causa di un potenziale effetto curarosimilesulla funzione neuromuscolare.
Nefrotossicità Nonostante la nefrotossicità sia stata associata allaterapia con aminoglicosidi per via parenterale, non c’è stata evidenza dinefrotossicità negli studi clinici con BRAMITOB, considerata la ridottaesposizione sistemica. Il medicinale va comunque usato con cautela neipazienti con accertata o sospetta disfunzione renale e devono esserecontrollate le concentrazioni sieriche di tobramicina. I pazienti con graveinsufficienza renale non sono stati inclusi negli studi clinici. L’attualeprassi clinica prevede che sia valutata la funzionalità renale di base. Lafunzionalità renale deve inoltre essere rivalutata periodicamentecontrollando i livelli di urea e creatinina almeno ogni 6 cicli completi diterapia con BRAMITOB (180 giorni di trattamento con tobramicina pernebulizzazione). In caso di evidenza di nefrotossicità, la terapia contobramicina deve essere interrotta fino a quando le concentrazionisieriche minime di farmaco scendano al di sotto di 2 µg/ml. La terapiacon BRAMITOB può essere poi ripresa a discrezione del medico.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con unaminoglicoside per via parenterale devono essere tenuti sotto strettocontrollo, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.
Ototossicità In seguito all’uso di aminoglicosidi per via parenteraleè stata riportata ototossicità che si è manifestata sia come tossicitàuditiva (ipoacusia) che come tossicità vestibolare (vertigini, atassia ocapogiri). Nel corso della terapia con BRAMITOB, nell’ambito di studiclinici controllati, sono stati osservati ipoacusia (0,5% dei casi) evertigini (0,5% dei casi), di entità modesta e reversibili. Il medico deveconsiderare la possibilità che gli aminoglicosidi causino tossicità
vestibolare e cocleare ed eseguire controlli appropriati della funzioneuditiva nel corso della terapia con BRAMITOB. Nei pazienti con unrischio predisponente, dovuto ad una precedente terapia conaminoglicosidi per via sistemica prolungata, può essere necessarioconsiderare l’opportunità di accertamenti audiologici prima dell’iniziodella terapia con BRAMITOB. La comparsa di tinnito impone cautela,poichè si tratta di un sintomo di ototossicità. Se il paziente riferiscetinnito o perdita dell’udito nel corso della terapia con aminoglicosidi, ilmedico deve considerare l’opportunità di predisporre accertamentiaudiologici. I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapiacon aminoglicosidi per via parenterale devono essere sottoposti acontrolli clinici, tenendo conto del rischio di tossicità cumulativa.
Emottisi L’inalazione di soluzioni nebulizzate può indurre il riflessodella tosse. L’uso di tobramicina inalatoria nei pazienti affetti da emottisigrave in atto è consentito solamente se i benefici connessi altrattamento sono considerati superiori ai rischi di indurre ulterioreemorragia.
Resistenza microbica Negli studi clinici, in alcuni pazienti trattatiper via inalatoria con BRAMITOB è stato osservato un aumento delleConcentrazioni Minime Inibitorie (MICs) di aminoglicosidi per isolati diP. aeruginosa testati. Esiste un rischio teorico che i pazienti intrattamento con tobramicina nebulizzata possano sviluppare isolati diP. aeruginosa resistenti alla tobramicina per via endovenosa.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme diinterazione Nell’ambito degli studi clinici, i pazienti che hannoassunto tobramicina per via inalatoria contemporaneamente amucolitici, β agonisti, corticosteroidi per via inalatoria ed altri antibioticiantipseudomonas orali o parenterali, hanno mostrato eventi avversisimili a quelli del gruppo di controllo non trattato con tobramicina. L’usoconcomitante e/o sequenziale di tobramicina per via inalatoria con altrimedicinali potenzialmente nefrotossici o ototossici deve essere evitato.Alcuni diuretici possono aumentare la tossicità degli aminoglicosidialterando le concentrazioni dell’antibiotico nel siero e nei tessuti.Tobramicina per via inalatoria non deve essere somministratacontemporaneamente ad acido etacrinico, furosemide, urea omannitolo. Altri medicinali che hanno dimostrato di aumentare lapotenziale tossicità degli aminoglicosidi somministrati per viaparenterale sono: amfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus,polimixina (rischio di aumentata nefrotossicità); composti del platino(rischio di aumentata nefrotossicità e ototossicità); anticolinesterasici,tossina botulinica (effetti neuromuscolari).
4.6 Gravidanza ed allattamento BRAMITOB non deve essereutilizzato in corso di gravidanza e allattamento, a meno che i beneficiper la madre non siano superiori ai rischi per il feto o il neonato.
Gravidanza Non esistono adeguati dati sull’uso di tobramicinasomministrata tramite inalazione a donne gravide. Studi su animali nonindicano un effetto teratogeno della tobramicina (vedi paragrafo 5.3“Dati preclinici di sicurezza”). Tuttavia gli aminoglicosidi possonocausare danni al feto (per esempio sordità congenita) quando alteconcentrazioni sistemiche vengono raggiunte in una donna gravida.Se BRAMITOB viene usato nel corso della gravidanza, o se la pazienterimane incinta nel corso della terapia con BRAMITOB, è necessarioinformarla del rischio potenziale per il feto.
Allattamento La tobramicina somministrata per via sistemica vieneescreta nel latte materno. Non si è a conoscenza se lasomministrazione di tobramicina per via inalatoria determiniconcentrazioni nel siero sufficientemente elevate da consentire larilevazione della tobramicina nel latte materno. A causa del pericolopotenziale di ototossicità e nefrotossicità connesso all’assunzione dellatobramicina da parte dei bambini, è necessario decidere seinterrompere l’allattamento o la terapia con BRAMITOB.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso dimacchinari Sulla base delle reazioni avverse note, è da considerarsiimprobabile la possibilità che BRAMITOB influenzi la capacità diguidare e usare macchine. Ciononostante, sia pure in casi molto rari, èpossibile l’insorgenza di capogiri e/o vertigine. Di ciò dovrà tenereconto chi si accinge alla guida.
4.8 Effetti indesiderati Negli studi clinici controllati sono stati segnalatieventi avversi, non necessariamente correlati al trattamento, in unapercentuale di casi trattati con BRAMITOB non superiore a quellaosservata nei casi trattati con placebo. Gli eventi più frequenti sonostati quelli relativi al sistema respiratorio (tosse, rantoli, dispnea,
aumentata espettorazione, riduzione del FEV1). Sulla totalità deglieventi è stato dato un giudizio di correlazione positiva con iltrattamento (reazioni avverse) nel 14,7% dei casi con BRAMITOB e nel17,3% dei casi con placebo. Le reazioni avverse segnalate conBRAMITOB e con placebo nella sperimentazione clinica sono riportatedi seguito. Le reazioni avverse sono classificate in: comuni (>1/100,<1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare (>1/10.000, <1/1.000);molto rare (<1/10.000).
Con BRAMITOB: Infezioni e infestazioni Non comune: candidosiorale. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare Non comune:vertigini, ipoacusia. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace edel mediastino Comune: dispnea, tosse, rantoli, aumentataespettorazione, raucedine, alterazioni della voce. Non comune:riduzione del FEV1 Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Comune:nausea. Non comune: ipersecrezione salivare, glossite. Alterazionidella cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash. Indaginidiagnostiche Non comune: aumento delle transaminasi.
Con Placebo: Infezioni e infestazioni Comune: candidosi orale. Noncomune: bronchite. Alterazioni del sistema nervoso Comune: cefalea.Alterazioni cardiache Non comune: tachicardia. Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune:dispnea, tosse, rantoli, aumentata espettorazione. Non comune:riduzione del FEV1
4.9 Sovradosaggio Per somministrazione inalatoria la tobramicina hauna ridotta biodisponibilità sistemica. I sintomi da sovradosaggio diaerosol possono comprendere grave raucedine. In caso di ingestioneaccidentale di BRAMITOB, la tossicità è improbabile, poichè latobramicina viene scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinaleintegro. In caso di somministrazione per errore di BRAMITOB per viaendovenosa è possibile che si presentino segni e sintomi di unsovradosaggio di tobramicina parenterale che comprendono capogiri,tinnito, vertigini, perdita di capacità uditiva, difficoltà respiratoria e/oblocco neuromuscolare e danno renale. La tossicità acuta va trattatainterrompendo immediatamente la somministrazione di BRAMITOB edeseguendo esami di funzionalità renale. Le concentrazioni ditobramicina nel siero possono essere utili per controllare ilsovradosaggio. In qualsiasi caso di sovradosaggio va considerata lapossibilità di interazioni tra farmaci, con alterazioni della eliminazione diBRAMITOB o di altri medicinali.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche Codice ATC: J01GB01Proprietà generali La tobramicina è un antibiotico aminoglicosidicoprodotto dallo Streptomyces tenebrarius. La sostanza agisce
, raucedine. Alterazioni dell ’apparatogastrointestinale Comune: nausea, ipersecrezione salivare, vomito.Non comune: diarrea. Disordini generali e alterazioni del sito disomministrazione Non comune: dolore al torace. Indagini diagnosticheNon comune: aumento delle transaminasi. Gli esami di laboratorio edi test audiometrici, effettuati al fine di valutare possibili segni e sintomidi nefrotossicità o ototossicità, non hanno evidenziato differenzeclinicamente significative tra BRAMITOB e placebo. È noto chel’utilizzo in terapia di tobramicina per via inalatoria può determinare lacomparsa delle seguenti reazioni avverse: Infezioni e infestazioni Moltorara: infezione micotica, candidosi orale. Alterazioni del sangue esistema linfatico Molto rara: linfoadenopatia. Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione Rara: anoressia. Alterazioni del sistemanervoso Rara: capogiri, emicrania. Molto rara: sonnolenza. Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare Rara: tinnito, perdita dell’udito. Moltorara: disturbi dell’orecchio, dolore all’orecchio. Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino Non comune: alterazione dellavoce, dispnea, aumento della tosse, faringite. Rara: broncospasmo,disturbi polmonari, aumento dell’escreato, emottisi, ridotta funzionalitàpolmonare, laringite, epistassi, r inite, asma. Molto rara:iperventilazione, ipossia, sinusite. Alterazioni dell’apparatogastrointestinale Rara: nausea, ulcerazioni alla bocca, vomito,perversione del gusto. Molto rara: diarrea. Alterazioni della cute e deltessuto sottocutaneo Rara: eruzioni cutanee. Alterazioni dell’apparatomuscoloscheletrico e tessuto connettivo Molto rara: dolore allaschiena. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazioneRara: dolore toracico, astenia, febbre, dolore. Molto rara: doloreaddominale, malessere. Gli aminoglicosidi per via parenterale sonostati associati ad ipersensibilità, ototossicità e nefrotossicità (vedi
precauzioni d’impiego”).paragrafi 4.3 “Controindicazioni”e 4.4 Speciali avvertenze e opportune“
principalmente interferendo con la sintesi delle proteine, causandocosì l’alterazione della permeabilità della membrana cellulare, laprogressiva disgregazione dell’involucro cellulare ed infine la mortedella cellula. La tobramicina svolge un’azione battericida aconcentrazioni pari o leggermente superiori rispetto a quelle chesvolgono un’azione inibitoria. La tobramicina è attiva principalmentenei confronti dei bacilli aerobi gram-negativi, mentre ha scarsa attivitàsui microrganismi anaerobi e sulla maggior parte dei batteri gram-positivi. La tobramicina è più attiva della gentamicina sulloPseudomonas aeruginosa e su alcuni ceppi di Proteus; circa il 50%dei ceppi di Pseudomonas aeruginosa che sono resistenti allagentamicina rimangono sensibili alla tobramicina. La tobramicina èrisultata efficace nell’eradicare lo Pseudomonas aeruginosa anche persomministrazione locale per aerosol e per instillazione intratracheale, inmodelli sperimentali di polmonite nella cavia e di infezione polmonarecronica nel ratto. Per somministrazione aerosolica all’uomo, i valori diMIC della tobramicina sono notevolmente superiori a quelli noti persomministrazione parenterale, a causa dell’effetto inibitorio localeesercitato dall’escreato di pazienti affetti da fibrosi cistica nei confrontidell’attività biologica dell’antibiotico aminoglicosidico somministratoper nebulizzazione. Tuttavia, negli studi controllati effettuati conBRAMITOB, le concentrazioni di tobramicina raggiunte nell’escreatosono risultate adeguate per determinare l’eradicazione delloPseudomonas aeruginosa nel 30% e oltre dei pazienti trattati.
5.2 Proprietà farmacocinetiche Per via parenterale è necessariosomministrare dosi elevate di tobramicina affinchè si raggiunganonell’escreato concentrazioni inibitorie sullo Pseudomonas aeruginosa,con il rischio di reazioni avverse sistemiche. Per via inalatoria èpossibile invece somministrare concentrazioni adeguate ditobramicina direttamente a livello endobronchiale, riducendo l’esposizione sistemica e di conseguenza il rischio di ototossicità enefrotossicità. Per somministrazione inalatoria di 300 mg di BRAMITOBa pazienti con fibrosi cistica, si raggiunge nell’escreato unaconcentrazione massima di 1289 mcg/g dopo circa 30 minuti, mentrenel plasma si raggiunge una concentrazione massima pari a 758ng/ml dopo circa 1,5 ore; i livelli plasmatici si riducono con andamentomonoesponenziale, con una emivita di eliminazione terminale di 4,5ore. L’eliminazione della quota assorbita in circolo avviene perfiltrazione glomerulare.
5.3 Dati preclinici di sicurezza Gli studi preclinici hanno dimostratoche la somministrazione di tobramicina per via sistemica è correlata asegni e sintomi di nefrotossicità ed ototossicità. Negli studi di tossicitàper dose ripetuta, gli organi bersaglio sono i reni e le funzionivestibolari/cocleari. In generale, la tossicità si vede a livelli sistemici ditobramicina più elevati rispetto a quelli raggiungibili alle dosi utilizzatein terapia per via inalatoria. In studi preclinici, la somministrazioneprolungata di tobramicina per via inalatoria ha determinato modestisegni di irritazione a livello del tratto respiratorio, non specifici ecompletamente reversibili, e segni di tossicità renale, reversibili allasospensione del trattamento, evidenti alle dosi più alte. Non sono statieffettuati studi di tossicologia riproduttiva con tobramicinasomministrata per via inalatoria, ma la somministrazione sottocutedurante l’organogenesi e nella prima fase dello sviluppo fetale di dosifino a 100 mg/Kg/die, nel ratto, non si è rivelata teratogena. Nelconiglio dosi di 20-40 mg/Kg s.c. hanno provocato tossicità maternae aborti, ma senza evidenza di effetti teratogeni. Tenendo conto deidati disponibili sugli animali non si può escludere un rischio di tossicità(ototossicità) a livelli di esposizione prenatale. In diversi test in vitro e invivo la tobramicina non è risultata mutagena.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti Cloruro di sodio, acqua per preparazioniiniettabili, acido solforico e idrossido di sodio per aggiustare il pH.
6.2 Incompatibilità BRAMITOB non deve essere diluito o miscelato nelnebulizzatore con nessun altro medicinale.
6.3 Periodo di validità 2 anni. Il contenuto dell’intero contenitoremonodose va utilizzato immediatamente dopo la sua apertura (vediparagrafo 4.2 “Istruzioni per l’uso”). Il periodo di validità indicato siriferisce al prodotto in confezionamento integro, correttamenteconservato.
6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare tra +2e +8° C (in frigorifero). Conservare nel contenitore originale. Una voltatolte dal frigorifero, le buste contenenti BRAMITOB possono essere
conservate (intatte o aperte) fino a 25°C per un periodo massimo di 3mesi. La soluzione del contenitore monodose di BRAMITOB ènormalmente di colore da lievemente giallo a giallo; si potrebberoosservare alcune variazioni di colore che non indicano una perdita diattività del medicinale se lo stesso è conservato in modo corretto.
6.5 Natura e contenuto del contenitore BRAMITOB viene fornitoin contenitori monodose da 4 ml di polietilene, in buste sigillatecontenenti ciascuna 4 contenitori monodose. Astucci da 16, 28 e 56contenitori monodose. È possibile che non tutte le confezioni sianocommercializzate.
6.6 Istruzioni per l’uso Vedi par. 4.2 “Posologia e modo disomministrazione”.
CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., Via Palermo 26/A - PARMA
8. NUMERO DELLE AUTORIZZAZIONI ALL’IMMISSIONE INCOMMERCIO
036646026 - 56 contenitori monodose: 036646038
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE:
Marzo 2006
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO:
Determinazione AIFA del
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90
Non soggetto.
REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO
Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile inambito ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile o in ambito extra-ospedaliero, secondo le disposizioni delle regioni e delle provinceautonome.
