La degradazione degli AA
passa attraverso una tappa
fondamentale in cui il
gruppo AMMINICO viene
separato dallo scheletro
carbonioso e inviato in vie
specializzate per il suo
metabolismo
AMMONIACA
Se vengono introdotte proteine in eccesso prodotta molta
ammoniaca detox EPATICA
Dose giornaliera aminoacidi raccomandata circa 1g per 1kg (una persona di
50kg deve consumare 50g di proteine/die). Proteine sintetizzate e degradate
continuamente
1) ALCALOSI sangue altera funzionalità cellulari (enzimi e
proteine).
2) Molto tossica per il cervello che non è in grado di fare β-
ossidazione, e produce ATP metabolizzando glucosio: Se NH3
aumenta e raggiunge il SNC (ex. disfunzionalità epatica), reagisce
con α-Chetoglutarato:
α-Chetoglutarato + NH3 ac. glutammico non più disponibile come intermedio del ciclo ci Krebs.
PIÙ AMMONIACA È PRESENTE, MENO α-CHETOGLUTARATO
E’ DISPONIBILE SNC INCAPACE DI PRODURRE ATP.
Tossicità dell’ NH3
CICLO DELL’UREA
E’ un metabolismo esclusivamente epatico che si svolge parte nel
mitocondrio (le prime 3 reazioni) e parte nel citoplasma (le restanti
reazioni).
Urea ( NH2 – CO – NH2 ) è ottenuta dall’ammonica
La reazione avviene trasformando NH3 in carbamilfosfato: un
composto attivo per la presenza del gruppo fosfato
Reazione costosa dal punto di vista energetico: 2 ATP per ogni NH3
che entra nel ciclo + 1 ATP .
Trasportatore della citrullina
Trasportatore dell’ornitina
citrullina
ornitina
arginina argininosuccinato
aspartato
citrullil-AMP
urea
fumarato
CARBAMIL-FOSFATO SINTETASI I
L’enzima è attivato da N-acetilglutammato,
sintetizzato a partire da glutammato e acetil-
CoA (ad opera della N-acetilglutammato
sintasi),quando aumenta la concentrazione del
glutammato (o anche di arginina).
REGOLAZIONE DEL CICLO DELL’UREA
1) principale meccanismo di regolazione: controllo della
concentrazione di N-acetilglutammato, (attivatore allosterico della
CPS), la cui formazione è favorita dall’abbondanza di arginina. Una
aumentata sintesi dell'urea è necessaria quando aumenta il ritmo di
demolizione degli amminoacidi, (sovrabbondanza di N). L'aumento del
ritmo di demolizione è segnalato dall'aumento della concentrazione di
glutammato attraverso reazioni di transamminazione. Questo determina
l’aumento di N-acetilglutammato, che stimola la carbamil fosfato sintetasi
e l'intero ciclo.
3) l’attività degli enzimi del ciclo è controllata dalla concentrazione deiloro substrati.
2) L’acidosi può intervenire riducendo la sintesi e l’escrezione di urea
e aumentando quella di ammoniaca.
La carenza di uno qualsiasi degli enzimi del ciclo dell’urea provoca
conseguenze gravi. I soggetti, normali alla nascita, presto diventano
letargici, ipotermici e manifestano problemi respiratori. rapido aumento
della concentrazione di ammoniaca nel sangue, edema cerebrale.
Enzima Reazione Commenti
Carbamil- fosfato
sintetasi
Formazione di
carbamil fosfato da
ammoniaca e CO2
Fissa NH3 originata dagli aminoacidi,
specialmente glutammina, usa 2 molecole di
ATP, si trova nel mitocondrio.
CARENZA aumento della concentrazione
d’ammoniaca nel sangue.
Ornitina-
transcarbamilasi
Formazione di
citrullina da ornitina e
carbamil fosfato.
Libera Pi, localizzata nel mitocondrio.
CARENZA aumento della concentrazione di
ammoniaca e acido orotico nel sangue
perché il carbamil fosfato è dirottato nella
biosintesi delle pirimidine.
Arginino-succinato
sintasi
Formazione di
argininosuccinato da
arginina e aspartato
Richiede ATP , localizzata nel citosol.
CARENZA aumento della concentrazione
ematica di ammoniaca e citrullina.
Arginino-succinasi Scissione di
argininosuccinato in
arginina e fumarato
Localizzata nel citosol
CARENZA aumento della concentrazione
ematica di ammoniaca e citrullina.
Arginasi Scissione
dell’arginina in
ornitina e urea
Localizzata nel citosol e in prevalenza nel
fegato.
CARENZA aumento moderato ammoniemia e
aumento notevole della concentrazione di
arginina nel sangue
CarbamilFosfato Sintetasi I
Ornitina TransCarbamilasi
UREA /24 ORE 10-25 gr.
NH3 NEL SANGUE 0,1mg/100mlINSUFFICIENZA EPATICA > 5 mg/100ml
1) L’UREA ATTRAVERSO IL SANGUE CONFLUISCE NEI RENI ELIMINATA CON URINE
2) LA FORMAZIONE DI UREA COSTA
ENERGIA (3 ATP)
3) PER OGNI MOLECOLA DI UREA
CHE SI FORMA, SI OTTIENE
ANCHE UNA MOLECOLA DI ACIDO
FUMARICO vantaggio :
a) l’ac.fumarico (intermedio Krebs),
viene utilizzato per produrre energia
b) l’ac.fumarico può essere riciclato
in ossalacetato
CONSIDERAZIONI SUL CICLO DELL’UREA
DESTINO METABOLICO di NH3
NEI TESSUTI EXTRA-EPATICI
RENE
FEGATO
GLUTAMMINA: forma
atossica di accumulo e
trasporto dell’NH3 nel
plasma
Per formarla serve ATP e
glutammato
Destino metabolico di NH3:
Per muscolo e SNC è il principale sistema di eliminazione NH3
La glutammina entra nel circolo sanguigno e raggiunge il fegato. All'interno
dei mitocondri epatici la glutammina libera il suo gruppo amminico
MUSCOLO SCHELETRICO e CARDIACO,
INTESTINO, CERVELLO
TRASPORTO NH3
> parte dei tessuti smaltisce NH3
incorporandola nella GLUTAMMINA
Muscolo anche ALANINA
IL CICLO DEL GLUCOSIO-ALANINA
L’alanina serve come trasportatore
dell’NH3 e dello scheletro
carbonioso del piruvato dal muscolo
al fegato.
L’ammoniaca viene escreta e
il piruvato è usato per produrre
glucosio che ritorna al muscolo.
CICLO
GLUCOSIO-ALANINA
CICLO
DI CORI
CICLO DI CORI E CICLO DELL’ALANINA
Lo scopo è rifornire continuamente di glucosio i tessuti che dipendono da
esso come fonte energetica primaria.
Per partecipare a questi processi, il tessuto periferico deve liberare alanina o
acido lattico come prodotto finale del metabolismo del glucosio.
25
Correlazione fra
gluconeogenesi epatica e
glicolisi nel resto
dell’organismo.
(a) Ciclo di Cori
b) Ciclo dell’alanina
COOPERAZIONE
METABOLICA TRA MUSCOLO
SCHELETRICO E FEGATO. Ciclo di Cori.
Durante attività intensa, il muscolo
genera lattato.
Durante il recupero, una parte del
lattato viene trasportato al fegato e
usato per produrre glucosio mediante
la gluconeogenesi.
Il glucosio prodotto viene rilasciato nel
sangue e ritorna al muscolo per
ripristinare le riserve di glicogeno.
27
USO DELL'ALANINA COME
TRASPORTATORE DI
AMMONIACA
Il muscolo che si contrae in
condizioni anaerobiche, produce
NH3 dalla degradazione delle
proteine, piruvato e lattato dalla
glicolisi.
Questi prodotti sono trasportati al
fegato: l'ammoniaca per essere
convertita in urea ed essere
escreta,
il piruvato e il lattato per essere
riconvertiti in glucosio e ritornare al
muscolo.
Ciclo glucosio-alanina, + ciclo di
Cori = recupero energetico.
Mentre la maggior parte del catabolismo degli AA avviene nel fegato, i tre AA
a catena ramificata sono usati come fonte energetica da muscolo, rene,
tessuti adiposo e nervoso, grazie ad una amminotransferasi che non è
presente nel fegato.
MALATTIA dell’ URINA
a SCIROPPO
D’ACERO (MSUD)
La MSUD è dovuta alle
mutazioni dei geni che
codificano per le subunità
E1a, E1b e E2 del complesso
della 2-chetoacido
deidrogenasi a catena
ramificata (BCKAD),
coinvolte nella seconda
tappa di degradazione
enzimatica degli aminoacidi a
catena ramificata:
leucina, isoleucina e valina.
Fenilchetonuria (PKU)Difetto genetico a carico della FENILALANINA IDROSSILASI.
Una minore quantità di enzima attivo determina un aumento della
concentrazione di fenilalanina.
Accumulo di fenilpiruvato, fenilacetato e fenillattato in tessuti,
sangue e urina.
SAM
Dalla Metionina originano
elevate concentrazioni di
SAM-e (S-adenosil-
Metionina), un donatore di
gruppi metilici; Può essere
convertita in cisteina in
presenza di VITAMINE
gruppo B.
La metilazione delle citosine precedenti le
guanine è l’unica modifica covalente nota
del DNA nei mammiferi, associata alla
specificità dell’espressione genica
tissutale, al differenziamento, all’imprinting
genomico, al silenziamento del cromosoma
X, all’invecchiamento, alla carcinogenesi.Bernstein BE, Meissner A and ES Lander. Cell (2007) 128: 669–681.
La metilazione del DNA ed epigenetica
Metilazione
del DNA
Modificazion
i Istoniche
Fattori che
rimodellano
la cromatina
ESPRESSIO
NE GENICAEPIGENETICA
Per Epigenetica si intende una
qualunque attività di
regolazione dei geni tramite
processi chimici che non
comportino cambiamenti nel
codice del DNA cioè del
genotipo, ma che possono
comunque modificare il
fenotipo dell’individuo e/o
della progenie.
Interazione delle Poliammine con l’impacchettamento DNA-istoni
Le Poliammine partecipano alla regolazione
epigenetica?
Composti organici con funzione di fattore di crescita per cellule eucariotiche.
Stimolano la proliferazione cellulare,
quando la sintesi viene inibita la crescita cellulare è molto rallentata/bloccata, la
somministrazione esogena di poliammine ripristina la crescita cellulare.
Svolgono un ruolo nella regolazione della sintesi del DNA e dell’espressione
genica, infatti, essendo policationi hanno elevata affinità per il DNA, che è un
polianione
POLIAMMINE