METABOLISMO DELL’ETANOLO
Effetto sistemico
ASSORBIMENTO
• PICCO nel SANGUE 30-90 MIN
1. Non va incontro a processi di digestione2. È solubile sia nell’ acqua che nei lipidi3. Attraversa bene le membrane biologiche4. È assorbito per diffusione semplice
gr/ l
0
0,5
1
030 min 1 ore
2 ore3 ore
4 ore5 ore
6 ore7 ore
gr/ l
serie 1
0
1
2
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
serie 1
LA QUANTITA’ ASSORBITA DIPENDE UNICAMENTE
DALLA QUANTITA’ INGERITA ??
• Tipo e concentrazione dell’alcol
• Velocità d’ingestione
• Tipo di cibo associato
• Grado di riempimento dello stomaco
SESSO
• Le donne “reggono “ meno l’alcol…. PERCHE’??
� -Acqua a parità’ di peso� -Attività ADH gastrica � -Dimensione del fegato� -Ormoni sessuali e � -Contraccettivi ????
CICLO DI KREBS
7 Kcal/g
CYP2E1Perossisomi ?
DETOSSIFICAZIONE
Esistono diversi tipi subunità β distribuite in modo diverso
nella varie razze
1.ALCOL DEIDROGENASI
ADH1B*2 40 x > ADH1B*1 (maggior rischio cancro esofago)
ADH1C*1 2,5 x > ADH1C*2
Queste varianti sono distribuite in modo diverso nella varie razze
2. CYP2E1 (cit P450)
SISTEMA INDUCIBILE da.
Anestetici Anti-istamminici Sedativi
Stimolanti SNC Insetticidi Idrocarburi cancerogeni IPA
CYP2E1
1.Stabilizza la proteina
2. Sintesi ex-novo mRNACYP2E1 -PARACETAMOLO
CYP2E12 Genotipi c1 e c2
CYP2E1
ACUTA
CRONICA
ALDH2
•Proteina tetramerica mitocondriale che catalizzal’ ossidazione NAD+-dipendente dell’ acetaldeide
•Bassissima Km per acetaldeide (1 mM)
•Responsabile della maggior parte dell’ ossidazionedell’ acetaldeide nel fegato•Due forme alleliche del gene-ALDH2*1: enzima attivo-ALDH2*2: enzima inattivo
ALDH
• I e II bassa Km (3-50 uM)-ALDH2*1: enzima attivo-ALDH2*2: enzima inattivo (Asia)
• III e IV alta Km (5-83 mM)
ETANOLO/METANOLO
� Deprime il SNC � Provoca acidosi metabolica
(acido formico)� E’ tossico per la retina, il
fegato e il SNC
CH3CH2OH
ADHCH3CHO
ALDHCH3COOH
CH3OH HCHO HCOOH
Retinolo Retinene
Etanolo Acetaldeide Acido Acetico
Metanolo Formaldeide Acido Formico
Etanolo/Metanolo
ACIDO URICO
1. [NADH] /[NAD+]ALTERAZIONE DELLO STATO REDOX EPATICO
1. ACIDO LATTICO ACIDOSI
2. LIPOGENESI EPATICA
3. RILASCIO LIPOPROTEINE
4. MOBILITAZIONE GRASSI PERIFERICI
5. INTERNALIZZAZIONE GRASSI PERIFERICI
6. OSSIDAZIONE ACIDI GRASSI
2.AUMENTO dei ROS
3.AZIONE FINALE (FEGATO)
MALASSORBIMENTOALTERATA UTILIZZAZIONE
ETANOLO
TOSSICITA’ DIRETTA
MALNUTRIZIONE
PRIMARIA
SECONDARIA
ALTERAZIONI FUNZIONALI
MALNUTRIZIONE
EFFETTI DELL’ ETANOLOSULLA DIGESTIONE
• DIARREA
• STEATORREA a) deficienza da Folatob) deficienza di Sali biliaric) livelli bassi di deossicolico
STATUS NUTRIZIONALE DEGLI ALCOLISTI
• VIT C VIT D VIT K VIT E SELENIO
• Acido FOLICO l livelli bassi dovuti ad un diminuito assorbimento e parallela aumentata secrezione urinaria
• VITB12, RIBOFLAVINA livelli di solito sotto alla norma• FERRO a. Bassi livelli dovuti a malassorbimento
b. Alti livelli epatici che contribuiscono aumento stress ox• VIT A severo decremento epatico che contribuisce alla fibrosi e ad un
aumento di tumori a carico della trachea e polmoni• TIAMMINA livelli bassi che contribuiscono al BERI BERI heart disease
e a polineuropatie• PIRODOXINA PLP bassi livelli che contribuiscono a disordini neurologici
ematologici e dermatologici
STATUS NUTRIZIONALE DEGLI ALCOLISTI
• METIONINA bassi livelli dovuti sia al cattivo funzionamento epatico del SAM sia anche ad una diminuzione della SAM sintetasi
DIMINUZIONE DELLA FOSFATIDILCOLINAFORMAZIONE DELLA FOSFATIDILETANOLAMMINAFORMAZIONE DI ACIDI GRASSI ETILESTERI
AUMENTO FLUIDITA’ DI MEMBRANA
SAM
• Principale agente metilante: importante per la sintesi di Acidi nucleici e AA• Per la fluidità• Sintesi poliammine• Fornisce cisteina per la sintesi di GSH• METILAZIONE DEL DNA
TERAPIA
Somministrazione orale di metionina meglio di SAM
ETANOLO E LIPIDI
ALCOL e CANCRO
ALCOL- TABACCO e CANCRO
ALCOL E CANCRO 2007
• Tumori al cavo orale faringe esofago fegato colon retto mammella
• Il 3.6 % dei tumori è imputabile al consumo di alcol
ACETALDEIDE è CANCEROGENA
Aumentato rischio
Aumentato rischio
ADH1C*1 (seno)
ADH1B*1 (cavo
orale)
CYP2E1
c1/c2 c2/c2
ADH E CANCRO
• ADH1BADH1B*2 40 x più efficiente di ADH1B*1
Protezione contro l’alcolismo (flush sindrome)
• ADH1C*1 omozigote aumento del % di cancro alla mammella, esofago e fegato rispetto a ADH1C*2
ALDH E CANCRO
• ALDH2 (40-50% asiatici) bassa attivitàvarianti ALDH2*1 ALDH2*2
• ALDH1 bassa affinità per l’acetaldeide
FORMAZIONE DI ADDOTTI
TUMORI AL FEGATO• Incremento di CYP2E1
ROS
TNFα
ALCOOL e PANCREAS
• La pancreatite cronica (PC) è nel 86 % dei casi dovuta ad abuso di alcol e compare dopo circa 20 anni con una mortalità del 35%
• E’ aggravata dal consumo parallelo di tabacco
• A livello del parenchima pancreatico si notano lesioni con zone necrotiche e calcificazioni a livello dei canali pancreatici.
• NO lesioni alle isole del Langerhans
ALCOL e POLMONE
• Il 43 % degli alcolisti cronici sviluppano l’ ARDS contro il 22 % dei non alcolisti e con una mortalità doppia
• CAUSA l’etanolo diminuisce i livelli di GSH nel fluido polmonare fino all’ 80 %
ALCOL e CUORE
• CONSUMO NON MODERATO DI VINO (>50-90g/day)
• Ipertensione arteriosa, aritmie cardiache, cardiopatie• Aumento del fattore VII, diminuzione dell’attivatore del
plasminogeno favorisce la trombosi
• Induzione diretta della vasocostrizione della muscolatura liscia e inibizione della liberazione dei fattori di vasodilatazione
• Aumento di omocisteina
ALCOLE
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
Il RISCHIO AUMENTA
ESPONENZIALMENTE CON
L’ALCOLEMIA
Alcolemia (g/l)- Effetti (indicativi)
0,2 Socievolezza, espansività, rossore in volto
0,5 Diminuzione dei freni inibitori
0,8-1,2 Azione depressiva sui centri motori, perdita dell'autocontrollo e disturbi del equilibrio
1,2-2,0 Vera e propria ubriachezza, andatura barcollante
2,0-4,0 Perdita del tono muscolare, indifferenza all'ambiente circostante, assenza di reazione agli stimoli, immobilità, mutacismo
> 4,0 Incoscienza e coma, depressione respiratoria e cardiovascolare, morte
IL COMA ETILICO SI ACCOMPAGNA A:
• profondo stato di incoscienza con classica alitosi, dovuta alla massiccia eliminazione di alcol a livello alveolare, ed arrossamento cutaneo;
• vasodilatazione ed ipotermia, possibile causa di morte;• bradicardia ed ipotensione arteriosa;• depressione respiratoria.• la terapia del coma etilico si fonda sulla correzione dell'ipotermia,
dell'ipoglicemia e dell'acidosi
Blocco gluconeogenesi perché [NADH] /[NAD+] aumenta
Piruvato Lattato
1. EFFETTI DELL’ ALCOL IN ACUTO
2. EFFETTI DELL’ALCOL IN ACUTO
3 e 4. EFFETTI DELL’ALCOL IN ACUTO
EPIDEMIOLOGIA DELL’ALCOLISMOBINGE DRINKING
Panorama, Agosto 2007
Il ‘binge drinking’, ovvero bere alcolici in grande quantità, in breve tempo e fuori pasto, aumenta il rischio con gli anni, di demenza senile. A rivelarlo è l’analisi dei ricercatori dell’University of
Exeter (Gran Bretagna) che hanno presentato i risultati del loro lavoro all’Alzheimer’sAssociation International Conference 2012 di Vancouver (Canada).
ABUSO DI ALCOL
• Uso ricorrente di alcol con influenza negativa negli impegni• Uso ricorrente anche in situazioni rischiose
• Problemi legali• Uso continuativo
• CRAVING
SUICIDIO
Alterazione del pattern di metilazione omocisteina
1. EFFETTI DELL’ ALCOL CRONICO
ENCEFALOPATIE DA ALCOLISMO
Deficit di TIAMINA
Alcohol Clin Exp Res. 2008 Sep;32(9):1630-44. doi: 10.1111/j.1530-0277.2008.00731.x. Epub 2008 Jul 8.Insulin and insulin-like growth factor resistancein alcoholic neurodegeneration.de la Monte SM, Tong M, Cohen AC, Sheedy D, Harper C, Wands JR.
SINDROME ALCOLICA FETALE -FAS-
• INCIDENZA 0.3-0.5 /1000 NATI VIVI DOVUTO ALLA ABUSO ALCOLICO DELLA MADRE IN GRAVIDANZA
1. RITARDO DI CRESCITA PRE- E POST-NATALE
2. DISFUNZIONE DEL SNC
3. ANOMALIE CRANIO-FACCIALI CARATTERISTICHE
MIOPATIA ALCOLICA
Alterazione fenotipica, morfologica e funzionale del sistema muscolo scheletrico
per abuso di alcol
MIOPATIA ACUTA• Esiste una forma ACUTA che colpisce i forti bevitori tra i 40 e 60 anni,
con un incidenza di circa il 2%.
• I sintomi sono: dolore muscolare (zona scapolare e polpacci),paralisi transiente in area del bacino (rara), talvolta può coinvolgere la respirazione, dunque il diaframma.
• Atrofia delle fibre II e fibre I• Aumento della CK e della mioglobina nel sangue
Iniziare in giovane età ad assumere grandi quantità di alcol può portare, in una rapida escalation alla miopatia alcolica acuta o alla forma cronica.
MIOPATIA ALCOLICA CRONICA (MAC)
� E’ la forma prevalente di miopatia colpendo 2000/100.000, tra gli alcolisti il 40%-60% cade in questa grave patologia.
� Compare in soggetti prevalentemente tra i 40-60 anni con un passato di abuso di etanolo di almeno 10 anni.
È una malattia progressiva che interessa i muscoli prossimali e maggiormente, per cause non ancora elucidate, il sesso femminile.Danneggia principalmente le fibre muscolari di tipo IIb, subendo un processo di necrosi (preceduta da ipercontrazioni e edema) e miocitolisi.
MIOPATIA ALCOLICA CRONICA
• Etanolo e acetaldeide agiscono sul sarcolemma colpendo alcune proteine bersaglio, tra le quali: actina, miosina, troponina desmina e distrofina;
• Alterazione omeostasi del Ca che altera il meccanismo contrattile • Un’elevazione di Ca intracellulare modifica strutturalmente il mitocondrio,
danneggiando il DNA e rallentando la catena respiratoria;
• Il muscolo è atrofico e incapace a rispondere alle richieste funzionali contrattili a
causa dello scorretto rapporto tra la cellula muscolare e il sistema ormonale:
l’alcol riduce la risposta della fibra verso l’insulina con conseguente declino della
SINTESI PROTEICA, dell’ACCUMULO DI GLICOGENO e DISIDRATAZIONE
L’ ABUSO DI ALCOL PORTA A UN
INVECCHIAMENTO
PRECOCEL’ ABUSO DI ALCOL
PORTA A DIPENDENZA