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I.P.

L’elettroporazionenon è bipolare

Lo studio sullaelettroporazione

diretta non bipolarecon il sistema Skin

Shuttle: una metodicache si sta mostrando

efficace perla cura dell’acne

Il trasporto dimolecole attraver-so la cute umana, ottima barrie-ra, è di grande interesse, già da tem-po, per il rilascio transdermico pro-fondo sia di molecole di vario tipoutili alla cute e al sottocute, sia per lapossibilità di veicolare farmaci conunamodalità totalmente non invasi-va. L’elettroporazione è una tecnicasufficientemente nota, che prevedel’uso di parti applicate sulla cute chetrasferiscono energia sottoforma diimpulsi di tensione in grado di pro-durre un effetto di trasporto tran-sdermico, al di là dell’epidermide. At-traverso questi impulsi forniti al der-ma, si crea una differenza di poten-ziale a livello delle membrane cellu-lari, tale da provocare l’apertura di“pori acquosi“ che permettono la pe-netrazione di sostanze varie all’inter-no della cellula. Questi canali tem-poranei si formano nel doppio stratolipidico delle membrane plasmati-che, nei liposomi, nei ghostsdegli eri-trociti, ma anche in parti isolate ditessuto. L’approfondimento delle co-noscenze sulla metodica ha esteso icampi di applicazione dallaMedicinaGenerale come trattamento antalgi-co, anestetizzante, antinfiammatorio,miorilassante, antiedemigeno, allaMedicina estetica per aging, rughe,idratazione, tonificazione, macchiemelaniche, capelli, cellulite, adipe,acne. Per i meno esperti vale la penadi ricordare che ci sono alcune signi-ficative differenze fra la veicolazionetrasdermica tradizionale e quella in-novativa con il sistema Skin Shuttle:1) Per la tradizionale vale il trasferi-mento solo dimolecole ionizzate concarica positiva o negativa e per lo piùpiccole e lipofile, mentre con questodispositivo si può determinare un si-gnificativo trasporto sia di macro-

della DottoressaClara Rigo,

Specialista inDermatologia

molecole (come l’ormone luteiniz-zante o l’eparina), sia di piccoli ioni(NA+CL-), sia di molecole di varie di-mensioni, sia di composti con diversasolubilità (lipofilici o idrofilici) e di-verse cariche elettriche (anche neutrecome il mannitolo);2) La veicolazione trasdermica tradi-zionale crea un flusso discontinuo enon c’è omogeneità nella penetra-zione e nella distribuzione del pro-dotto, in genere utilizza un tempopiù lungo e un flusso più lento, nel-l’elettroporazione di nuova genera-zione il flusso è rapido, la maggiorparte delle molecole arrivano a de-stinazione dentro le cellule fra i 10 e i30minuti, con una distribuzione benomogenea.3) Inoltre questa nuova metodica ri-

sulta più efficace perché la veicola-zione transdermica avviene inmododiretto e non per trasportomediantecarica con polo positivo e negativodelle molecole. Per comprenderequest’ultimo punto, forse è impor-tante spiegare il meccanismo, che av-viene per due movimenti principali:a) attraverso la transitoria modifica-zione della permeabilità cutanea conapertura di canali idrofili e glicerofili.b) tra le cellule, perché è in grado difavorire la riduzione della coesionedelle tight-junctions epidermiche.Un ulteriore approfondimento va fat-to sulla dinamica dell’assorbimentocutaneo. Bisogna infatti tenere pre-sente la composizione biologica echimica della cute e, in particolare, laparte più superficiale e cioè lo strato

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corneo, formato da cellule ormai in fa-se di dissoluzione e anucleate dispo-ste in file sovrapposte, che costituisceun’ottima barriera al mondo esterno,e in particolare risulta impermeabilealle molecole polari. Inoltre la mem-brana cellulare, con la sua costituzio-ne a mosaico lipidico-proteico, cioègrassi e proteine, è in grado di far dif-fondere le molecole con maggior co-efficiente di ripartizione lipidica, quin-di con predominanza della fase gras-sa. Ne consegue che, piccole mole-cole solubili nei lipidi possono in par-te essere assorbite per affinità attra-verso i lipidi delle membrane, mentrele molecole solubili in acqua non pos-sono penetrare significativamente.Passiamo ora a esaminare le caratte-ristiche di questo dispositivo e la tec-nologia innovativa nel produrre il fe-nomeno dell’elettroporazione e laconseguente veicolazione dei prin-cipi attivi direttamente attraverso lasuperficie cutanea trattata. Questofenomeno avviene mediante il posi-zionamento sulla cute, tramite il ma-nipolo, di due elettrodi posti in seriee a distanza fissa, capaci di generareun campo elettrico di intensità co-stante, in grado sia di dirigere le mo-lecole nell’epidermide e nel derma,sia di ridurre al minimo il rischio dioscillazioni di potenziale e conse-guentemente di insorgenza di irrita-zione cutanea e disconfort duranteil trattamento. La cute del paziente,così, non funge più “da terra“, evitan-

do il generarsi di sgradevoli scaricheelettriche, fastidiose e, a volte, anchedolorose. La veicolazione non avvie-ne più per trasporto di carica elettri-ca, come negli altri sistemi, ma peralterazione diretta della barriera. Ènoto, infatti, che quando un impulsoelettrico colpisce le cellule cutanee, sigenera un potenziale di trans mem-brana, questa si altera e conseguen-temente ”corti segmenti di canali” siformano attraverso i lipidi della mem-brana di 5 o 6 corneociti contigui ver-so il basso, dando origine alla forma-zione di un passaggio trancellulare, ingrado di far passare direttamente lemolecole negli strati sottostanti. Nella mia pratica clinica ho avuto mo-do di testare l’efficacia del dispositivomedicale Skin Shuttle by My Cli, (MACPharma) e di valutare i test scientificieseguiti su cute umana ricostituita invitro, da cui si evince il reale passag-gio e in quale percentuale le sostan-ze attive disperse nei gel, opportu-namente formulati per i diversi ine-stetismi o patologie vere e proprie,arrivano all’interno delle cellule. Lamodificazione della TEER (resistenzaelettrica trans-epiteliale), che si op-pone al passaggio di molecole ester-ne ci fornisce la misura diretta dellafunzionalità della barriera tissutale,più è bassa e maggiore è la penetra-zione; e infine la valutazione del-l’eventuale danno tissutale indotto.L’indicazione clinica su cui mi sonoconcentrata è stata, in prima istanza,”

l’acne”. In questi pazienti il tratta-mento l’ho utilizzato, sia come coo-perativo della terapia di base, per ac-celerare la guarigione e migliorare lacondizione psichica del paziente, siacome completativo di tutti i tratta-menti post - peeling, laser, o altro, inmodo da ripristinare velocementel’idratazione ridotta a seguito deltrauma, e in particolare per pazientimolto giovani che in genere non ac-cettano un trattamento troppo inva-sivo. Sono stati trattati 25 pazienti trai 14 e i 40 anni, 16 femmine e 9 ma-schi, di cui 10 per acne comedonica emicrocistica, 6 per acne papulosa, 9per acne papulo - pustolosa, sia cometrattamenti primari, sia secondari adaltre terapie. Avevo a disposizione siala possibilità di scegliere autonoma-mente i vari principi attivi, così purel’impostazione dei parametri dell’ap-parecchiatura (voltaggio, lunghezza,durata dell’impulso, tempo del trat-tamento) o di ricorrere a programmipre-impostati in cui le formulazionidegli elettrogeli sono diverse per ognispecifico inestetismo dermo-esteti-co e sono incorporati in fisarmonichecontenute nel manipolo a contattocon la cute. Queste formule di princi-pi attivi sono state individuate dopoadeguate prove di laboratorio in mo-do da modulare la profondità e laconcentrazione del gel nel tessutodanneggiato. In questo studio ho uti-lizzato un idro-gel contenente al 90%acqua e glicerina, in grado di favorirela rapida saturazione dell’epidermi-de e con uno specifico promotore diassorbimento, il Transcutol, che mi-gliora il flusso. Il prodotto per il trat-tamento dell’acne aveva in sé ancheAzeloglicina con un’azione sebo - re-golatrice e antisettica, Retinil Palmi-tato cherato-modulatore, SodioAscorbil Fosfato con azione anti-lipa-si, Nicotinamide decongestionante,N-Acetilcisteina muco e sebo litica eblando cheratolitico. Queste sostan-ze in sinergia favoriscono la norma-lizzazione dei follicoli infiammati eostruiti da accumuli cherato - sebacei,riducono la viscosità del sebo, dimi-nuiscono la carica batterica e inibi-scono gli enzimi lipasici dei batteriresponsabili della formazione di acidigrassi a catena corta pro-infiamma-tori. Per quanto riguarda la duratadell’impulso e il tempo di trattamen-to, ho variato il voltaggio in meno o inpiù e l’ho modulato in un range da 90

Due prima e dopo cheevidenziano l’efficacia deltrattamento per i sog-getti affetti da acne

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Nel 2003 due eminenti scienziati americani, il Dr. Agre e il Dr.MacKinnon, rispettivamente ricercatori presso la Scuola diChimica Biologica alla Johns Hopkins University e Scuola diNeurobiologia e Biofisica alla Rocher Feller University sonostati insigniti del Premio Nobel per la Chimica per aver chiari-to i meccanismi molecolari e biofisici che regolano il traspor-to dell’acqua e dello ione potassio dall’esterno all’inter-no della cellula e viceversa. Grazie a loro è statopossibile individuare gli “idro-pori”: canali ac-quosi costituiti da proteine trans-membranache formano al loro interno un canale idro-filo costituito da residui aminoacidici polari(gruppi carbonilici) in grado di condurre ac-qua e ioni all’interno della cellula. Tra le me-todiche strumentali che hanno l’obiettivo di au-mentare l’assorbimento trans-cutaneo delle so-stanze funzionali ad attività farmacologia o troficadei tessuti cutanei e vasali vi è appunto l’Elettroporazio-ne. Nell’articolo, in particolare si fa riferimento a Skin Shuttleby My Cli, sviluppato da MAC Pharma in collaborazione con ifisiologi dell’Università di Padova: un dispositivo progettatoper indurre un significativo aumento di permeazione dellemembrane cellulari e dell’epidermide a supporto dei tratta-

menti medico-estetici e antinfiammatori. La forte innovazio-ne del dispositivo è anzitutto relativa all’ubicazione deglielettrodi, entrambi posti all’interno del manipolo elettropo-rativo e a distanza costante. In tal modo si evitano fastidiosescosse a carico della cute interessata e si mantiene costantel’intensità del campo elettromagnetico responsabile dell’ef-fetto elettroporativo. L’efficacia di Skin Shuttle è stata testatasu un tessuto cutaneo umano da espianto chirurgico, verifi-cando la permeazione dell’Escina, molecola di vasto impiego

in Medicina Estetica per le sue proprietà flebotoniche,disinfiltranti e antifibrotiche molto sfruttate per il

trattamento della cellulite. In tutti i campionitestati, essa è risultata superiore di 10 voltenei confronti di quelli non sottoposti a elet-troporazione con l’apparecchio. Tale evi-denza, che da conto della sua reale efficacia

come “absorption enhancer” è riconducibilea una vigorosa riduzione della TEER, Trans Epi-

dermal Electrical Resistance, parametro che riflettela resistenza che la cute oppone al passaggio di so-

stanze esogene attraverso l’epidermide e mediata dastrutture chiamate Tight Junctions. Il dispositivo è inoltre cor-redato da specifiche formulazioni in geli acquosi con promo-tori di assorbimento, contenenti le più efficaci sostanze di-sponibili applicate a trattamenti schiarente melanico, anti-age, botox-like, anticellulite, anti-acne e trofico del capello.

Nel 2003 l’AccademiaReale di Svezia ha asse-gnato il premio Nobel perla Chimica a due ricerca-tori che attraverso i lorostudi hanno più contri-buito a chiarire il funzio-namento dei canali cel-lulari attraverso cui lemolecole dell’acqua e isali vengono trasportatidentro e fuori delle cel-lule. A sin. Peter Agre ea destra Roderick Mac-Kinnon

volt a 10 volt, in modo da rispettare lasensibilità individuale dei pazienti eottimizzare il comfort. Il numero to-tale delle sedute, a cadenza settima-nale o bisettimanale, è stato per il vi-so da 4 a 8 sedute a seconda dellagravità, e se era stato eseguito o me-no precedentemente un altro tratta-mento tipo peeling o laser. I risultatiottenuti, sono la diminuzione delleeruzioni fino alla scomparsa, l’elimi-nazione delle cicatrici residue rosse, el’ aumento della levigatezza cutanea.Gli effetti collaterali sono stati pres-socché inesistenti, in alcuni casi si è ri-levato un eritema transitorio che siè risolto nel giro di alcune decine diminuti. Per i neofiti, alcune precau-zioni post-trattamento: se si usa deltrucco chiedere alla paziente di nonapplicarlo per circa un’ora dopo, i po-ri aperti potrebbero assorbirlo. An-che se l’elettroporazione porta a mo-difiche sostanziali dell’equilibrio deglistrati delle membrane, queste modi-fiche permangono solo per alcuniminuti e sono inferiori al calo dellaresistenza cutanea causata dall’inse-rimento e dalla rimozione di un agodi 28 gauge, che viceversa lascia unforo da cui possono penetrare bat-teri o altro. Si crea quindi un danno

temporaneo cellulare senza com-promissione della funzionalità, chenon comporta alcuna modificazionecellulare. Per concludere, alcune ri-flessioni sui vantaggi legati alla me-todologia studiata: si assiste ad unprolungamento della durata nel tem-po delle terapie specifiche dell’acne,

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con incremento e cooperazione no-tevole dell’efficacia delle stesse; per itrattamenti primari, i risultati sonovalutabili visivamente già dalle pri-me applicazioni; esiste la possibilità diricorrere ad alte concentrazioni diprodotto localizzate, valutate conprove di laboratorio; la mancanza dieffetti collaterali locali e generali, lanon insorgenza di irritazione cuta-nea, l’a-traumaticità della metodica,l’assenza di tossicità, dolore e di di-sconfort del paziente fanno ritenereil trattamento ideale nei casi di acneche richiedano un intervento artico-lato ed efficace.Un’ultima sottolineatura sul concettodi “costanza dell’impulso elettrico“applicato sulla cute, fondamentaleper garantire l’omogeneità del tra-sferimento delle molecole, per mo-dulare la profondità e per ridurre alminimo i rischi di irritazione cutanea,dolore e discomfort. Questi ultimi sipossono verificare con i precedentisistemi elettroporativi dotati di elet-trodi positivo e negativo e non conquesto dispositivo, dove la veicola-zione avviene non per trasporto dicarica elettrica, ma per alterazione di-retta della barriera con aumento del-la permeabilità della stessa.

Dalla ricerca MAC Pharma, un dispositivo innovativo per l’Elettroporazione

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