Progressi clinici e neuroscientifici nel trattamento della schizofrenia:
alla ricerca di risultati ottimali con la terapia LAI in ambito territoriale
Dott. Prof. Vincenzo Manna
Neurologo, Psichiatra, PsicoterapeutaDir. Resp. Day Hospital Psichiatrico - Albano Laziale
ASL Roma HDocente di Psichiatria
Corsi di Laurea in Fisioterapia e Logopedia - Ariccia Università Sapienza di Roma
Manna 2014 2
Il Disability-adjusted life year o DALY (attesa di vita corretta per disabilità) è una misura della gravità globale di una malattia, espressa come il numero di anni persi a
causa della malattia, per disabilità o per morte prematura.
Manna 2014 3
Manna 2014 4
Rank Disease or Injury1. Unipolar depression2. Alcohol use disorders3. Schizophrenia4. Iron deficiency anemia5. Bipolar disorders6. Hearing loss adult onset7. HIV/AIDS8. Chronic Obstructive pulmonary disease
9. Osteoarthritis10. Road traffic accidents
DALYs for a disease or health condition are calculated as the sum of the Years of Life Lost (YLL) due to premature mortality in the population and the Years Lost due to
Disability (YLD) for people living with the health condition or its consequences: Calculation: DALY = YLL + YLD. World Health Organization, 2001
Ten Leading Causes of Years Lost to Disability (YLD) Worldwide
Persons Aged 15 to 44 Years
Manna 2014 5
Disfunzione Sociale ed occupazionale Lavoro Relazioni
Interpersonali Cura di sè
Sintomi affettivi Depressione Disperazione Suicidalità Ansia Agitazione Ostilità
Abuso di sostanze in comorbidità
Deficit cognitivi Attenzione Memoria Funzioni esecutive
Sintomi Negativi Appiattimento affettivo Alogia Anedonia Ritiro sociale
Sintomi positivi Deliri Allucinazioni Disorganizzazione Catatonia
Maguire 2002
Velocità di processamento
Aspetti clinici della schizofrenia
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Comorbidità Psichiatrica 1
Comorbidità
Medica 1
Disturbi Fisici Minori 2
Substance Abuse 1
Deficit di cognizione
sociale 1
Sintomi Neuromotori 2
Sintomi Negativi 1
DeficitsNeurocognitivi 1
Sintomi Positivi 1
Sintomi affettivi e suicidialità 2
Segni Neurologici
Minori 2
Violenza 2
Aggressività 3
Disturbo di riconoscimento
di Sé 3
1. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. 2nd edition, 2004; 2. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th edition. 2000; 3. Taylor J. Schizophrenia Bulletin 2011; 37:1229-1247
Clusters
sintomatologici della schizofrenia
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Durata media della psicosi all’esordio non trattata
Marshall et al. Arch. Gen. Psychiatry, 62: 975-983, 2005 Menezes et al. Psychological Medicine, 36:1349-1362 2006
1 anno 1 anno 2 anni 3 anni
Manna 2014 8
Perché la durata della psicosi non trattata all’esordio è così lunga ?
Fattori legati al paziente ed alla famiglia Negazione della severità del disturbo con o senza scarsa
comprensione del problema
Paura dello stigma sociale
Fattori legati ai fornitori di assistenza Assenza di diagnosi precoce o errata diagnosi
Problematiche di sistema Complessità del sistema di assistenza
Orientamento verso i pazienti cronici
Approcci reattivi anziché proattivi nell’approccio al trattamento
Manna 2014 9
Deficit neurocognitivi
nella schizofrenia
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Confronto tra soggetti normali e pazienti schizofrenici
Total Scale - Score Distribution - R BANS - Randolph C. 1998
<50-50 51-60 61-70 71-80 81-90 91-100 101-110 111-120 121-130 131-140 140+
Total Scale ScoreRBANS=Repeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status.
Randolph C. RBANS Manual-Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, 1998.
dal campione di standardizzazione
100
0.4% 0% 0% 0%
7.2%
2.2%0.4%
1.6%
7.0%
0%
16.5% 16.0%
22.8%20.6%
22.6%
7.9%
16.0%
25.0%
0.4%1.6%
7.0%
25.0%
0
5
10
15
20
25
30
35 Schizofrenici (N=575) Controlli (N=540)
Perc
entu
ale
dei c
asi
Manna 2014 11
Funzione Cognitiva Tests
1. Attenzione / vigilanza (Attention / vigilance)
CPT
2. Velocità di processamento(Speed of processing)
Trail Making-A category fluency animal naming
3. Memoria di Lavoro (Working memory)
Letter-number span Wechsler Memory Scale
4. Apprendimento Verbale (Verbal learning)
Hopkins Verbal Learning Test
5. Apprendimento Visuale (Visual learning)
Brief Visuospatial Memory Test
6. Ragionamento / Soluzione di problemi (Reasoning / Problem solving)
Neuropsychological Assessment Battery – Mazes Subtest
Deficit neurocognitivi negli schizofrenici
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Profilo neuropsicologico di pazienti drug-naïve al primo episodio
e pazienti trattati in cronico
Pazienti al primo episodio (N = 37)
Pazienti trattati in cronico (N = 65)
ATT = attention vigilance.
ABS = abstraction-flexibility.
VBL = verbal intelligence and
language function.
SPT = spatial organization.
VBM = verbal memory and learning. VIM = visual memory.
VSM = speeded visual-motor
processing and attention. MOT = fine manual motor functions.-3
ATT ABS VBL SPT VBM VIM VSM MOT
-2
-1
Livelli normali
Saykin A.J. et al. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 124-131.
Funzioni Neuropsicologiche
0
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Profili Cognitivi nella Schizofrenia, nella Depressione Maggiore e nel Disturbo Bipolare in fase
eutimica
Buchanan et al. 2005
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
-2
Schizofrenia Depressione Maggiore Disturbo Bipolare in Eutimia
Z –S
core
D
evia
zion
i Sta
ndar
d
Mem
oria
Ver
bale
D
ilazi
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a
Mem
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Ver
bale
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Mem
oria
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Flue
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Verb
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Trai
l Mak
ing
Test
B
Wis
cons
in C
ard
Sort
ing
Test
Blo
ck D
esig
n
Voca
bola
rio
Media del gruppo di controllo = 0
Manna 2014 14
Neurogenetica della
schizofrenia
Manna 2014 15
• Nelle 23 paia di cromosomi umani ci sono circa 20.000 geni.
• Il 50% di tutti i geni umani (circa 10.000 geni) codificano informazioni per lo sviluppo del cervello e sono espressi soltanto o prevalentemente nel cervello.
Neurogenetica e Sviluppo del Cervello
Manna 2014 16
Corvin A. Schizophr Bull. 2013; 39 (3): 490-495.
Rischio genico
Variazioni nel numero
di copie geniche
Mutazioni
Epigenetica
Sindrome schizofrenica
Neurogenetica della schizofrenia
Manna 2014 17
Dysbindin (dystrobrevin binding protein 1 or DTNBP1) ERBB4
Neuregulin (NRG1) FEZ1
DISC1 (disrupted in schizophrenia 1) MUTED
DAOA (d-amino acid oxidase activator; G72/G30) MRDS1 (OFCC1)
DAO (d-amino acid oxidase) BDNF (brain-derived neurotrophic factor)
RGS4 (regulator of G protein signaling 4) Nur77
COMT (Catechol-O-methyl transferase) MAO-A (monoamine oxidase A)
CHRNA7 (alpha-7-nicotinic cholinergic receptor) Spinophylin
GAD1 (glutamic acid decarboxylase 1) Calcyon
GRM3 (mGluR3) Tyrosine hydroxylase
PPP3CC Dopamine-D2 receptor (D2R)
PRODH2 Dopamine-D3 receptor (D3R)
AKT1
Rischio genico per la schizofreniail maggior numero di geni è correlato al GLUTAMMATO
Corvin A. Schizophr Bull. 2013; 39 (3): 490-495.
Manna 2014 18
Pleiotropia dei disturbi psichiatrici
Il gene CACNA1C è condiviso da tutti i seguenti disordini psichiatrici:
• Schizofrenia • Disturbo Bipolare • Depressione Maggiore • Autismo• ADHD
Corvin A. Schizophr Bull. 2013; 39 (3): 490-495.
Il gene CACNA1C nell’uomo codifica per una proteina che è la sub unità 1C del canale del calcio, voltaggio dipendente, tipo L.
Lacerda A. E. et al. Nature 1991; 352 (6335): 527–30. Catterall W. A. et al. Pharmacol. Rev. 2005; 57 (4): 411–25.
Manna 2014 19
Rischio per altri disturbi psichiatrici in famiglie con storia di schizofrenia
Corvin A. Schizophr Bull. 2013; 39 (3): 490-495.
Disturbo mentale Odd Ratio
Disturbo Bipolare I 4.27Bulimia 3.81Dist. Ansia Generalizzata 3.49Ansia di Separazione 3.10Abuso di Sostanze 2.83Disturbi della Condotta 2.53Distimia 2.51Dist. Post Traumatico da Stress 2.30Abuso Alcolico 2.27Depressione Maggiore 2.18Fobia Sociale 2.00
Manna 2014 20
I geni tendono ad essere NON accessibili alla trascrizione, quindi silenti, nel DNA avvolto strettamente intorno agli istoni.
EPIGENETICA
Riggs A. D. et al. Epigenetic mechanisms of gene regulation, Plainview, N.Y, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996. Adrian Bird, Perceptions of epigenetics in Nature, vol. 447, nº 7143, 2007, pp. 396–398,
Russo, V. E. A. et al. 1996 Epigenetic mechanisms of gene regulation. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, NY.
Manna 2014 21
Può l’epigenetica aiutarci a prevenire
la schizofrenia ?Per esempio:
• SILENZIANDO I GENI RESPONSABILI
oppure
• DANDO ESPRESSIONE A GENI PROTETTIVI
Manna 2014 22
.
Sindrome Schizofrenica
Trauma Infantile
Età paterna
> 45 anni
Complicanze della gravidanza
(infezioni, etc.)
Complicanze del parto (ipossia
neonatale, danno cerebrale, etc.)
Nascita invernale
(virus, carenza di vit. D)
Anticorpi anti
NMDAEncefalite limbica da anticorpi contro
il recettore glutammatergico N-metil-D-
aspartato
Fattori ambientali non-genetici associati alla
sindrome schizofrenica van Os J. et al. Nature. 2010; 468 (7321): 203-12
Emigrazione
Manna 2014 23
Schizofrenia e neuro sviluppoInsel T. R. Rethinking Schizophrenia. Nature. 2010 Nov 11; 468 (7321):187-93.
1. Lo sviluppo corticale normale comporta la proliferazione, la migrazione, l’arborizzazione (formazione dei circuiti) e mielinizzazione, con i primi due processi che si verificano per lo più durante la vita prenatale e gli ultimi due continuano attraverso i primi due decenni post-natali.
2. Gli effetti combinati di potatura dei neuroni e deposizione di mielina sono stati ipotizzati nelle genesi della progressiva riduzione del volume della materia grigia osservato con neuroimaging longitudinale.
3. In questa riduzione complessiva osservata, le modifiche locali sono molto più complesse.
4. I dati provenienti da studi sull’uomo e sul cervello di primati non umani indicano un aumento della componente inibitoria e una diminuzione della forza sinaptica eccitatoria che si verificano nella corteccia prefrontale durante l'adolescenza e la prima età adulta, durante il periodo dei prodromi e di esordio della psicosi.
Manna 2014 24
Schizofrenia e neuro sviluppoInsel T. R. Rethinking Schizophrenia. Nature. 2010 Nov 11; 468 (7321):187-93.
1. Durante lo sviluppo della schizofrenia nei bambini si potrebbe osservare una ridotta strutturazione delle vie inibitorie e un'eccessiva potatura delle vie eccitatorie che portano a un alterato l'equilibrio eccitatorio-inibitorio nella corteccia prefrontale.
2. La mielinizzazione ridotta altererebbe la connettività.
3. Sebbene alcuni dati supportano ognuno di questi possibili meccanismi nello sviluppo neurobiologico della schizofrenia, nessuno ha dimostrato da solo di causare la sindrome.
4. Il riconoscimento di modifiche nello sviluppo neurobiologico prodromico potrebbe consentire un intervento precoce in fase di prevenzione o diagnosi precoce nella psicosi potenziale.
Manna 2014 25
La schizofrenia è associata a molti fattori
genetici e ambientali.La schizofrenia è, quindi,
UNA SINDROME
molto eterogenea !Tandon, Nasrallah & Keshavan, Schizophr Res. 2009
Manna 2014 26
La dura realtà circa il decorso della schizofrenia
• Ricadute psicotiche sono presenti quasi sempre e quasi in tutti i pazienti.
• La non-aderenza è la prima causa di recidiva.• I sintomi della schizofrenia portano a irregolare o totale non
adesione ai trattamenti.• Le ricadute psicotiche sono associate ad peggioramento clinico e
funzionale ma anche ad una maggiore resistenza al trattamento.• Con le recidive aumenta il rischio di autolesionismo, di incarcerazione,
di ospedalizzazione, di danno ad altri o di deriva sociale (senzatetto).• Il tasso di remissione è più alto con piena aderenza al trattamento dopo
il primo episodio, ma si abbassa ad ogni recidiva.• Il paziente ha una perdita progressiva ad ogni recidiva delle sue
competenze professionali, lavorative e sociali.• Ad ogni recidiva si ha un maggiore consumo di risorse sanitarie.• Ad ogni recidiva si ha un maggiore onere per le famiglie e per
l’assistenza sanitaria.Diagnosis and Management of the Patient with Schizophrenia
Nasrallah HA and Smeltzer DJ, Handbooks in Healthcare, 2011
Manna 2014 27
Consensus Statement on Proposed Remission Criteria for Schizophrenia
Andreasen N.C. et al. Am. J. Psychiatry. 2005; 162: 441-449.
Richiesti punteggi “lieve o assente” per un periodo di ≥6 mesi su alcuni items della BPRS, PANSS e SAPS / SANS
I criteri PANSS, per esempio, includono:
•deliri (P1); •contenuto di pensiero insolito (G9); •comportamento allucinatorio (P3); •disorganizzazione concettuale (P2); •manierismi / postura (G5); •appiattimento affettivo (N1); •ritiro sociale (N4); •mancanza di spontaneità (N6).
Manna 2014 28
Meesters P. D. et al. Schizophr Res. 2011; 126(1-3): 237-244.
Boter H. et al. Schizophr Res. 2009; 115:97-103.
Tassi di remissione sintomatica nella schizofrenia in studi recenti
Autori Criterio Tasso diTemporale Remissione %
Meesters et al. 6 mesi 29.4
Boter et al. 1 anno 17.0 - 38.0
Manna 2014 29
Studio della durata di due anni
50 pazienti con diagnosi recente di disturbo schizofreniforme
Età compresa tra 16-43 anni
Trattati con LAI Risperidone 25-50 mg ogni 2 settimane per due anni
Long-Acting Injectable Antipsychotic (LAI) in First-Episode Schizophrenia
Emsley et al. Int. Clin. Psychopharmacology 2008; 23: 325-331.
Manna 2014 30
ll 64% ha raggiunto la remissione (come definito da Andreasen
2005).
Il tempo mediano di remissione è stato di 301 giorni.
Il 97% dei soggetti in remissione hanno mantenuto la loro condizione fino a completamento dello studio.
La remissione è stata associata non solo con il controllo dei sintomi, ma anche con una migliore consapevolezza di malattia e con miglioramento delle competenze personali in ambito professionale e lavorativo.
Pazienti in remissione hanno ricevuto dosi più basse di antipsicotici, ha avuto un minor numero di EPS sintomi e un atteggiamento più positivo verso il farmaco.
Long-Acting Injectable in First-Episode Schizophrenia
Emsley et al. Int Clin Psychopharmacology 2008; 23: 325-331.
Manna 2014 31
La non aderenzaal trattamento antipsicotico è
molto comune nella schizofrenia
e rappresenta il fattore di maggior rilevanza
nella la maggior parte delle ricadute psicotiche.
Diagnosis and Management of the Patient with Schizophrenia Nasrallah HA and Smeltzer DJ, Handbooks in Healthcare, 2011
Manna 2014 32
● La mancanza di insight (anosognosia)
● Il deficit cognitivo
● L’incapacità di ricordare
● L’incapacità di pianificare in anticipo le attività per disfunzione
esecutiva.
● I sintomi negativi
● La perdita di iniziativa (anche nel prendere pillole)
● La perdita di ogni motivazione (anche nel prendere pillole)
● Gli effetti collaterali dei farmaci
● L’abuso di sostanze e di alcool
La scarsa aderenza alla farmacoterapia dei pazienti è causata
da ciascuno dei sintomi della schizofrenia.
Diagnosis and Management of the Patient with Schizophrenia Nasrallah HA and Smeltzer DJ, Handbooks in Healthcare, 2011
Manna 2014 33
25
20
15
10
5
00
(n. pazienti = 327)1 - 10
(n = 1710)11- 30
(n = 1166)> 30
(n = 1122)Giorni di sospensione della terapia antipsicotica
Weiden PJ et al. Psychiatr Serv. 2004; 55: 886–891.
Aderenza parziale e ospedalizzazionePe
rcen
tual
e di
paz
ient
i osp
edal
izza
ti
Manna 2014 34
Aumento nei tentativi di suicidio quando la terapia a base di antipsicotico atipico è interrotta
• Su database dei punti di erogazione dei farmaci e degli ospedali nei Paesi Bassi (N = 865.000)
• Pazienti con schizofrenia (n = 603) con interruzione per almeno 30 giorni di trattamento (N = 204; 33%)
• Corretto per età e sesso, il rischio relativo di suicidio risulta essere aumentato di circa 4,2 volte (IC 95%: 1,7-10,1)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Herings RM, Erkens JA. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2003;12:423–424.
Tassi di tentato suicidio (eventi x 1000 / anno)
20
72.1
Interruzione della terapia > 30 giorni
Nessuna interruzionedella terapia
Manna 2014 35
Effetti neurodegenerativi degli episodi psicotici
Manna 2014 36
• Lo stress ossidativo è definito come uno squilibrio tra le specie reattive tossiche o ROS (radicali liberi) e i sistemi antiossidanti.
• E‘ rilevante per la fisiopatologia della schizofrenia. • I radicali liberi sono contrastati da diversi enzimi antiossidanti citoprotettivi
che limitano i danni quali: - superossido dismutasi; - perossido di glutatione.
• I markers di stress ossidativo in studi sulla schizofrenia comprendono: SOD, GPX, MDA, TBARS, CAT, TAOP, TpERoX, 4-HNE, TRY.
• La disfunzione dei mitocondri è stata riportata nella schizofrenia e può spiegare i bassi livelli di glutatione, che è un potente antiossidante, evidenziati nei pazienti.
• Gli antipsicotici atipici sono stati segnalati per normalizzare il livello di radicali liberi anomali nel corso della schizofrenia, ma gli antipsicotici di prima generazione, come l'aloperidolo risultano aumentare lo stress ossidativo e l'apoptosi neuronale.
Ciobica A. et al. Psychiatr Danub. 2011; 23 (3): 237-45; Pedrini M. et al. J Psychiatr Res. 2012; 46 (6): 819-24;
Nasrallah H. Rush S. Biol Psychiatry. 2013.
Lo stress ossidativo in corso di psicosi
Manna 2014 37
Fattori Genetici di Rischio
Fattori Ambientalidi Rischio
Stress ossidativo Infiammazione cronica
Alterata mielinizzazione Alterato metabolismo del glucosio
Disfunzioni sinaptiche Alterata neuroplasticità
Anomala maturazione dei circuiti cerebrali
Disconnettività
Anomala coordinazione attività neuraleCiobica A. et al. Psychiatr Danub. 2011; 23 (3): 237-45; Pedrini M. et al. J Psychiatr Res. 2012; 46 (6): 819-24;
Nasrallah H. Rush S. Biol Psychiatry. 2013.
Manna 2014 38
The early stages of schizophrenia:
speculations on pathogenesis, pathophysiology and therapeutic approaches. Lieberman J.A. et al. Biol Psychiatry. 2001; 50 (11): 884-897.
Storia Naturale della Schizofrenia
Stadio di Malattia
Premorboso Prodromico Esordio Deterioramento Cronico/ Residuale
Margini di prevenzioneSalute
Peggiora mento di segni e sintomi
Sensibilizzazione da dopamina
Neurotossicità eccitatoria da glutammato
Disregolazione neurochimica
Neurodegenerazione
Gestazione Nascita 10 Pubertà 20 30 40 50 ANNI DI ETA’
Sviluppo anomalo del cervello
Manna 2014 39
Primo Episodio Quarto EpisodioSecondo Episodio Terzo Episodio
Primo Episodio
Prodromi
Risposta
Perdita progressiva di tessuto nervoso Resistenza al trattamento
Live
llo d
i fun
zion
amen
to
Cronicità recidivante con sintomi residui
Età in anni
Il decorso in deterioramento, la perdita di tessuto
cerebrale e la resistenza al trattamento con ricadute
ripetute dopo il primo episodio di schizofrenia
Manna 2014 40
0
20
60
1 2 3 4 5 7 8 9 10 11
Due paradigmi nel trattamento della schizofrenia L’uso iniziale di terapia con Long Acting Iniettabili
(LAI) può evitare ulteriori recidive e deterioramento clinico ?
Long Acting Iniettabile Precoce (LAI) ?
Cap
acità
funz
iona
le
40
80
100
Long Acting Iniettabile Tardivo (LAI) ?
Terapia LAI precoce
Terapia Orale precoce e LAI tardiva
Primo episodio
Tempo6
Nasrallah Acta Psych Scand 2007;115:260-267
Manna 2014 41
Diagnosis and Management of the Patient with Schizophrenia Nasrallah H.A. & Smeltzer D.J. Handbooks in Healthcare, 2011
Il trattamento della schizofrenia con farmaco antipsicotico Long Acting Iniettabile (LAI)
ha effetti chiaramente superiori al farmaco assunto per
via orale nel prevenire le ricadute ...e questo si sa… ...da circa trent’anni…
Manna 2014 42
0 3 6 9 12 15
Mesi in Comunità
18 21 24
Flufenazina orale (n = 50)
Flufenazina decanoato (n = 55)
100
90
80
70
60
50
40
30
Perc
entu
ale
di s
opra
vviv
enza
se
nza
ricad
ute
Tassi di sopravvivenza senza ricadute con Flufenazina Orale e Depot
Hogarty GE et al. Arch Gen Psychiatry. 1979;36:1283-1294.
Manna 2014 43
20 60 100 140 180 220 260 300
Placebo n = 203
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Paliperidone palmitato iniettabiletempi di ricaduta in adulti con schizofrenia
Paliperidone n = 205
Log-rank test P < 0.0001
Perc
entu
ale
stim
ata
di p
azie
nti
se
nza
ricad
ute
Giorni successivi alla randomizzazione
Hough D. et al. Schizophr Res. 2010; 116:107-117.
Manna 2014 44
Atrofia cerebrale progressiva
nella schizofrenia
Manna 2014 45
Raising Twins. (2012). Identical Twins. Retrieved March 19, 2012, from Raising Twins.com: http://www.raising-twins.com/types-of-twins.html Schizophrenia.com. (2009). MRI Images of Brains of People that Have Schizophrenia . Retrieved March 19, 2012, from Schizophrenia.com: http://www.schizophrenia.com/research/slide10.htm
Ventricoli laterali
normali in gemelli
monocoriali sani di pazienti
schizofenici
Allargamento dei ventricoli
laterali in gemelli
monocoriali schizofrenici
per atrofia sottocorticale
Atrofia cerebrale progressiva nella schizofrenia
Manna 2014 46
PNAS, 2001 National Academy of Sciences
Adolescenti normali
Soggetti schizofrenici
Tassi medi di perdita della materia grigia in adolescenti normali e schizofrenici.
Perdita annuale media
Manna 2014 47
Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, et al. Mapping adolescent brain change reveals dynamic wave of accelerated gray matter loss in very early-onset schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(20):11650-11655.
Riduzione precoce e tardiva della materia grigia nella schizofrenia
Deficit medio
Perdita precoce di materia grigia
Perdita di materia grigia dopo 5 anni negli stessi soggetti
Manna 2014 48
Cambiamenti nel volume cerebrale dopo il primo episodio di schizofrenia:
studio di follow-up ad un anno
-4
-2
0
2
4
6
8
10
Cahn et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59:1002–10
Cam
biam
enti
perc
entu
ali
in
vol
ume
alla
RM
N p
er im
mag
ini
Volume cerebrale
totale
Volume sostanza
grigia
Volume dei
ventricoli laterali
Primo episodio di schizofrenia (n=34) controlli sani appaiati (n=36)
RMN effettuata all’inclusione nello studio ed un anno dopo.
Outcome valutato a due anni.
Volume del cervello totale e volume della materia grigia cerebrale significativamente diminuiti mentre il volume dei ventricoli laterali sono significativamente aumentati nei pazienti rispetto ai controlli.
Diminuzione del volume della materia grigia globale significativamente correlata con l’outcome, ma indipendente dalla maggiore o minore dose cumulativa di farmaco antipsicotico.
Manna 2014 49.
Cambiamenti progressivi alla RMN dopo tre ricadute in un uomo
schizofrenicoNasrallah Acta Psych Scand 2007;115:260-267
Primo episodio psicotico
Secondo episodio psicotico
Terzo episodio psicotico
Manna 2014 50
Quali componenti del tessuto cerebrale si perdono durante le
ricadute psicotiche nella schizofrenia?
Manna 2014 51
• la lunghezza dei dendriti del 50% • il numero e le dimensioni delle spine dendritiche • l’estensione dei neuriti • il numero e il trofismo delle
cellule glialiBlack et al, Am J Psych 2004;161:742-744
Glantz and Lewis, 2000 Am J Psych; 57: 65-73
CIÒ CHE SI RIDUCE NEL CERVELLO DURANTE LE RICADUTE PSICOTICHE
NEGLI SCHIZOFRENICI È IL NEUROPILO
Il termine "neuropilo" deriva dal greco νε ρον ῦ nêuron, "nervo", e π λος ῖ pîlos, "feltro"
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Perdita dei processi cellulari
La disregolazione della neurotrasmissione chimica avviene a livello sinaptico.
L’eccesso di dopamina sovrastimola i recettori post-sinaptici.
Nei neuroni glutammatergici, questa disregolazione provoca un eccessivo rilascio di glutammato, presumibilmente nel tentativo di superare l’ipofunzione dei recettori N-metil-D-aspartato (NMDA).
Tamminga C.A. Schizophrenia and Glutamatergic Transmission. Critical Reviews in Neurobiology 12: 1-2; 21-36, 1998
Manna 2014 53
Perdita dei processi cellulari
L’eccessivo release di dopamina e glutammato, entrambi neurotrasmettitori eccitatori, induce l'iperstimolazione dei recettori post-sinaptici, che producono:
1. effetti neuroanatomici sulle reti neurali;
2. disturbi neurofunzionali;
3. sintomi psicopatologici.
Manna 2014 54
Glantz L. A. et al. Arch Gen Psychiatry 57:65-73, 2000.
Microfotografie su campo chiaro che illustrano i dendriti basilari e le spine impregnate secondo Golgi a livello prefrontale dorsolaterale sul terzo strato della corteccia piramidale di un soggetto di controllo 390 (A) e di due soggetti con schizofrenia (soggetto 410 [B] e 466 [C])
Perdita dei processi cellulari
Controllo sano
Paziente schizofrenico
Paziente schizofrenico
Manna 2014 55
Black JE, Kodish IM, Grossman AW, et al. Pathology of layer V pyramidal neurons in the prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004; 161:742-744.
Perdita dei processi cellulariPatologia dei neuroni piramidali nel V strato della corteccia prefronatale
di controlli e pazienti schizofreniciSoggetti di controllo
Soggetti schizofrenici
Pazi
enti
Sog
getti
Sc
hizo
fren
ici
d
i con
trol
lo
Manna 2014 56
Perdita dei processi cellulari
Se questo processo neurodegenerativo non viene arrestato o stabilizzato mediante trattamento, può causare un’ablazione della sinapsi e una perdita cellulare.
La tossicità chimica da disregolazione neurotrasmettitoriale provoca una drastica riduzione di dendriti e spine dendritiche che formano le connessioni sinaptiche.
La perdita di questi processi cellulari, questo neuropilo, viene rilevata con la risonanza magnetica come una riduzione di volume.
Bonilha L. et al. Neurocognitive deficits and prefrontal cortical atrophy in patients with schizophrenia.Schizophr Res. Apr 2008; 101(1-3): 142–151.
Manna 2014 57
Diagramma delle spine dendritiche Spine dendritiche atrofiche in schizofrenici non trattati
Spine dendritiche in pazienti schizofrenici trattati con antipsicotici atipici
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Potenziali fattori etio-patogenetici di neuro-degenerazione
Manna 2014 59
neutropin 3 (NT-3)
nerve growth factor (NGF)
brain-derived growth factor (BDNF)
Perdita di fattori neurotrofici nella schizofrenia
Buckley P et al. Schizophrenia Research 2007; 94: 1-11.
Manna 2014 60
Neurotossicità dei neurolettici
Oltre 28 studi pubblicati su giornali di neuroscienze
negli ultimi 15 anni hanno documentato
la neurotossicità dell’aloperidolo e degli altri
antipsicotici di prima generazione.
Manna 2014 61
Aumento del calcio intracellulare Release di Citocromo C Aumento dei Radicali Liberi Riduzione dell’antiossidante glutatione Agonismo recettoriale Sigma 2 Incremento dei fattori di induzione dell’apoptosi Inibizione della Protein-Kinasi B Riduzione del Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Incremento degli inibitori delle metallo-proteasi (associate all’apoptosi) Incremento della Jun-Kinasi (una protein-chinasi che media la morte cellulare) Incremento del T-BOX (un fattore di trascrizione) Riduzione della proteina BcL-2 (anti-apoptosi) Incremento di P53 (attivatore della apoptosi) Riduzione della beta-catenina (che regola la crescita neuronale) Riduzione della fosforilazione GSK-3 beta
Meccanismi molecolari della
neurotossicità dell’aloperidolo
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Processi di riparazione
Manna 2014 63
• Spine dendritiche
• Rimodellamento sinaptico
• Sprouting assonale
• Long-term potentiation
• Estensione neuritica
• Sinaptogenesi
• Neurogenesi (neuroni e glia)
Neuroplasticità
Manna 2014 64
Adult Neurogenesis:A Landmark and Dogma-Shattering Discovery
Eriksson P.S. et al. Nature Medicine 1998; 4: 1313-1317.
Eriksson et al. (1998) hanno dimostrato che i neuroni funzionali possono essere generati nel cervello umano adulto in diverse regioni neurogenici tra cui:
Giro dentato dell'ippocampo (DG)
Zona subventricolare (SVZ)
Le cellule staminali si differenziano in neuroni o glia, successivamente i loro dendriti di nuova formazione ricevono un input glutammatergico prima di entrare nelle fila delle reti neuronali esistenti (Canzone et al. 2008).
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Studi sugli effetti degli antipsicotici di prima e seconda generazione
sulla neurogenesi negli animali.
Manna 2014 66
Studi sperimentali sugli effetti degli antipsicotici sulla neurogenesi
Antipsicotici di prima generazione
Alcuni studi su ratti hanno evidenziato che l’aloperidolo NON ha effetti neurogenetici:
Malberg et al. J. Neuroscience 2000 Wakade et al. J. Neurosci Res. 2002Halim et al. Neuropsychopharmacology 2004Schmit et al. J. Neural. Transmission 2004Wang et al. Neuropsychopharmacology 2004
L’Aloperidolo si è dimostrato neurotossico, inducendo apoptosi e morte cellulare:
Ukai et al. J. Neural. Transmission. 2004Wei et al. Pharmacogenomic J. 2006Pillai et al. Neuropsychopharmacology 2007
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Studi sperimentali sulla neurogenesi indotta da
antipsicotici di seconda generazioneOlanzapina:Wakade et al. (2002): nella zona sotto-ventricolare Kodama et al. (2004): nell’ippocampoWang et al. (2004): nella corteccia prefrontale (glia) e nell’ippocampo (neuroni)
Risperidone:Wakade et al. (2002): zona sotto-ventricolare Nasrallah et al. (2006): epitelio olfattivo
Paliperidone: Nasrallah & Pixley (2007): zona sotto-ventricolare ed epitelio olfattivo
Quetiapina:Luo et al. (2005): contrasta la soppressione della neurogenesi indotta dallo stress nell’ippocampo
Clozapina:Halim et al. (2004): nella zona sotto-ventricolare Schmitt et al. (2004): nell’ippocampo
Manna 2014 68
• Le neurotrofine giocano un ruolo chiave nella neuroplasticità e nella
neuroprotezione contrastando l’apoptosi (morte cellulare programmata).
• Una crescente messe di dati conferma che le neurotrofine come il NGF (Nerve Growth Factor) e il BDNF (Brain-Derived Neurotropic
Factor) sono ridotti negli schizofrenici drug-naïve.
(Buckley et al. 2007)
• E’ ragionevole, perciò, presumere che un deficit di NGF e BDNF nella schizofrenia sia correlato alla perdita di tessuto per apoptosi.
Effetti degli antipsicotici
sui fattori neurotrofici nella schizofrenia
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Effetti diversi degli antipsicotici sulle neurotrofine nella schizofrenia
Nelle psicosi non trattate al primo episodio il NGF è ridotto di circa il 60% rispetto a soggetti sani di controllo.
Il trattamento con aloperidolo non cambia questi livelli bassi di NGF mentre gli antipsicotici atipici aumentano i livelli di NGF riportandoli a valori vicini a quelli normali.
(Parikh et al. 2003)
L’Aloperidolo causa riduzioni significative e pronunciate nei livelli di NGF e BDNF, l’olanzapina o il risperidone possono contrastare efficacemente questa riduzione.
(Parikh et al. 2004; Pillai et al. 2006)
Manna 2014 70
Antagonismo recettoriale degli antipsicotici e BDNF
Gli antipsicotici con prevalente effetto di blocco dei recettori D2 RIDUCONO il BDNF
(Meredith et al. Brain Research, 2004)
I farmaci che bloccano il recettore serotoninergico 5HT2A AUMENTANO il BDNF
(Vaidya et al. J. Neuroscience, 1997)
Manna 2014 71
Profili recettoriali degli antipsicotici prevalenza dell’effetto sui recettori H5HT2a degli atipici
Manna 2014 72Wakade C.G. et al. J Neurosci Res. 2002;69:72-79.
Gli antipsicotici atipici inducono neurogenesi nella zona sotto-ventricolare
Controlli Aloperidolo Risperidone Olanzapina
Numero di cellule positive al BrdU nella zona sottoventricolare
La Bromo-deoxy-Uridine (5-bromo-2-deoxyuridine, BrdU) è un nucleoside sintetico analogo della timidina. Il BrdU è comunemente usato nello studio delle cellule in proliferazione nei tessuti viventi.
Manna 2014 73
Paliperidone
Trattamento farmacologico Controlli Risperidone
0
5
10
15
20 *** p<0.01
Dati significativamente differenti dopo calcolo statistico con ANOVA Nasrallah et al, Brain Research, 2010
Dati di neurogenesi
Cellule epiteliali neuro-olfattive BrdU positive
La Bromo-deoxy-Uridine (5-bromo-2-deoxyuridine, BrdU) è un nucleoside sintetico analogo della timidina. Il BrdU è comunemente usato nello studio delle cellule in proliferazione nei tessuti viventi.
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Neuroprotezione degli antipsicotici atipici
in studi clinici
Manna 2014 75
706050403020100
Controlli sani
Pazienti all’esordio non medicati
P <.001 verso controlli sani
Pazienti cronici in trattamento con tipici
Pazienti cronici in trattamento con atipici
Livelli di NGF nel plasma
Parikh V et al. Schizophr Res. 2003;60:117–123.
P <.001 verso controlli sani
P<.05 verso controlli sani P<.05 verso esordi P<.05 verso pazienti trattati con tipici
Manna 2014 76
Il volume della materia grigia dell’intero cervello nel gruppo trattato con
aloperidolo differisce significativamente da quello trattato con
olanzapina 12^settimana, p<0.001; 52^ settimana p<0.008 e da quello dei
volontari sani 12^ settimana, p<0.001; 52^ settimana p<0.003.
120 52580
600
620
640
720
700
680
660
740
760
780Volontari sani AloperidoloOlanzapina
Materia grigia dell’intero cervello valutata con RMN
in pazienti in trattamento e volontari sani:alla valutazione basale e dopo 12 e 52 settimane di trattamento.
RMN di volontari sani (n=58) e pazienti (N=75).
Volu
me
della
mat
eria
grig
ia v
alut
ata
in c
.c.
Media +/- SD
Settimane di terapia
Manna 2014 77
La remissione della schizofrenia
come viene definita e
obiettivata?
Manna 2014 78Andreasen, Carpenter, Kane, Lasser, Marder & Weinberger
Am J Psychiatry 2005; 441-449
…su tutti gli 8 seguenti items della Scala PANSS:
– P1 Delusions– P2 Conceptual disorganization– P3 Hallucinatory behavior– G9 Unusual thought content– G5 Mannerisms and posturing– N1 Blunted affect– N4 Social withdrawal– N6 Lack of spontaneity /
flow of conversation
1 Assente
2 Minimo
3 Lieve
4 Moderato
5 Medio Grave
6 Grave
7 Estremo
…per almeno sei mesi consecutivi
Criteri di Remissione della Schizofrenia
Livelli di gravità dei sintomi da lieve ad assente (da 3 a 1)
Manna 2014 79
Stabilizzazione
Remissione
Recupero
Weiden PJ et al. J Clin Psychiatry 1998; 59(S19): 36-49.
Gerarchia degli esiti
Manna 2014 80
Il migliore paradigma terapeutico ?
Evitare ogni ulteriore crisi psicotica
dopo il primo episodio
al fine di portare i pazienti schizofrenici
verso la remissione ed il recupero.
Manna 2014 81
0
20
60
1 2 3 4 5 7 8 9 10 11
Migliore paradigma nel trattamento della schizofrenia ? L’uso iniziale di terapia con Long Acting Iniettabili
(LAI) può evitare ulteriori recidive e deterioramento clinico ?
Long Acting Iniettabile Precoce (LAI) ?
Cap
acità
funz
iona
le
40
80
100
Long Acting Iniettabile Tardivo (LAI)
Terapia LAI precoce
Terapia Orale precoce e LAI tardiva
Primo episodio
Tempo6
Nasrallah Acta Psych Scand 2007;115:260-267
In co
rso d
i pub
blica
zione
Novem
bre 2
014
