Neurobiologia del suicidio

Vincenzo Manna

Docente di Psichiatria

Corso di Laurea in Logopedia - Ariccia -

Università degli Studi “La Sapienza” ROMA

Dipartimento Salute Mentale - USL ROMA 6

Comportamento suicidario

• Non è una risposta normale allo stress.

• E’ una complicanza di diverse patologie psichiatriche in soggetti vulnerabili.

• La malattia mentale più comunemente associata al suicidio o al tentativo di suicidio è la depressione.

• La malattia mentale può associarsi a disturbi del funzionamento socio-lavorativo.

• I disturbi del funzionamento socio-lavorativo possono svolgere il ruolo di trigger del suicidio nel contesto di un disturbo psichiatrico.

Manna 2009

Comportamento suicidario

Manna 2009

• La prevenzione inizia con il riconoscimento della malattia mentale associata con più alti rischi di suicidio e, quindi, con il riconoscimento dei pazienti a più alto rischio.

• I pazienti a più alto rischio hanno una predisposizione al suicidio.

• Il trattamento dl disturbo mentale può ridurre il rischio di suicidio.

• Il controllo dei fattori predisponenti può ridurre il rischio di suicidio.

Ampiezza del problema

• Un milione circa di suicidi per anno nel mondo.

• 10-20 volte più frequenti i tentativi di suicidio.

• Terza causa di morte nella classe di età 15-34 anni negli USA.

• Maggiore causa di morte nei giovani in Cina, Svezia, Australia e Nuova Zelanda.

• 286.000 suicidi per anno in Cina, principale causa di morte nella classe di età 15-34 anni .

Manna 2009

Dati demografici

• Le donne presentano un tasso di tentativi di suicidio superiore agli uomini.

• Gli uomini commettono il suicidio 4 volte più frequentemente delle donne negli USA.

• I giovani fanno più tentativi di suicidio degli anziani.

• Gli anziani compiono un maggior numero di suicidi letali dei giovani.

Manna 2009

Relazione con le malattie mentali

• Le autopsie psicologiche dei suicidi completi confermano che oltre il 90% avevano una malattia psichiatrica diagnosticabile.

• La mortalità life-time dovuta al suicidio in pazienti già ospedalizzati per disturbo mentale è alta: – disturbo bipolare 15-20 % – alcolismo e dipendenze 18 % – depressione unipolare 15 % – schizofrenia 10-15 % – disturbo di personalità

borderline ed antisociale 5-10 %

• La comorbidità incrementa il rischio. Manna 2009

Psicopatologia e comportamento suicidario

• La maggior parte di coloro che tentano o

effettuano un suicidio sono affetti da malattia mentale…

• …solo però pochi di coloro che sono affetti da una malattia mentale effettuano un suicidio.

• Quindi, la psicopatologia sembra essere relativamente necessaria, ma NON sufficiente.

Manna 2009

Psicopatologia e comportamento suicidario

Come il veleno versato su una mano dalla pelle integra

non produce danno,

così, il male non produce danno all’uomo,

se non in rapporto al male che è nell’uomo.

Gotama, il Buddha circa 600 a.C.

Manna 2009

Vulnerabilità o diatesi al comportamento suicidario

• La maggior parte dei pazienti affetti da disturbi

psichiatrici, inclusi i disturbi dell’umore, non tenta

mai il suicidio.

• Cosa determina, quindi, il fatto che un paziente affetto da depressione maggiore tenti o commetta un suicidio?

• I pazienti a rischio hanno una specifica vulnerabilità o predisposizione al comportamento

suicidario nel corso della malattia psichiatrica.

Manna 2009

• L’impulsività risulta correlata alla probabilità di esprimere il comportamento suicidario.

• La disperazione ed il pessimismo risultano correlati alla probabilità di esprimere il comportamento suicidario.

• L’intento suicida è correlato alla letalità del gesto.

• La diatesi è trasmessa familiarmente ed ha correlati biologici.

Vulnerabilità o diatesi al comportamento suicidario

Manna 2009

Il modello di diatesi da stress

• Stressors possono essere evidenziati nell’esordio acuto di una malattia psichiatrica, di un episodio depressivo maggiore o di una crisi psico-sociale.

• Lo stressor da solo non è mai sufficiente e giustificare il gesto. Deve esserci una diatesi o predisposizione.

• Componenti della diatesi includono: l’impulsività, la disperazione ed il pessimismo, nonchè l’intento autolesivo.

• La più diretta prova della presenza di una diatesi suicidaria è fornita dalla presenza in anamnesi di una storia di tentativi di suicidio.

Manna 2009

Un modello di comportamento suicidario

Aggressività Bassa serotonina

Stato soggettivo e tratti di

personalità

Stato obiettivo

Alcool, fumo, abuso di sostanze, traumi

cranici

Pianificazione suicidaria

Depressione o psicosi

Eventi di vita

Disperazione – pessimismo / perdita della ragione di vita Percezione di depressione

Ideazione suicidaria

Atto suicidario

Impulsività / discontrollo

Bassa noradrenalina

Manna 2009

Alta dopamina

Dove interviene il livello neurobiologico?

• Le malattie mentali coinvolgono la biologia cerebrale.

• La diatesi o vulnerabilità al comportamento suicidario coinvolge differenti strutture cerebrali.

• Sono state identificate parti del cervello correlate funzionalmente ad aspetti della vulnerabilità come: aggressività / impulsività, intenzionalità suicidaria, disperazione / pessimismo.

Manna 2009

Il tono serotoninergico è correlato ai livelli di aggressività/impulsività ed al comportamento suicidario

• E’ stato evidenziato un deficit serotoninico cerebrale proporzionale alla gravità degli atti suicidari e predittivo dei futuri suicidi.

• La serotonina bassa è proporzionale alla gravità dell’aggressività eterodiretta ed è predittiva di future aggressioni.

• Il basso tono serotoninergico cerebrale modula l’intenzionalità e gli aspetti impulsivi della predisposizione al comportamento suicidario.

Manna 2009

Il tono noradrenergico è correlato ai livelli soggettivi di disperazione / pessimismo

• La assenza di speranza predice i futuri suicidi.

• Coloro che commettono tentati suicidi sentono maggiore disperazione e percepiscono minori ragioni di vita rispetto ai pazienti con equivalenti disturbi psichiatrici o eventi di vita avversi.

• Un’ineluttabile segregazione nei ratti riduce

fortemente i livelli di noradrenalina cerebrale e genera atteggiamenti e comportamenti di disperazione.

• Le vittime di suicidio presentano marcate risposte da stress nel loro sistema noradrenergico cerebrale.

Manna 2009

Mappe patobiologiche della depressione e del suicidio

• Questo approccio ci dice quali parti del cervello sono coinvolte nella patogenesi della depressione e della predisposizione al suicidio.

• Mappe post mortem dei recettori cerebrali.

• Mappe in vivo dei recettori cerebrali.

Manna 2009

Studi di neuro-imaging anatomico MRI Magnetic Resonance

Imaging

Manna 2009

Mappe patobiologiche della depressione e del suicidio

Studi di neuro-imaging funzionale

Manna 2009

Mappe patobiologiche della depressione e del suicidio

SPECT

Single Photon Emission

Computer Tomography

PET

Positron Emission

Tomography

f MRI

functional Magnetic

Resonance Imaging

Disfunzioni del sistema serotoninergico: correlazioni indipendenti del comportamento

suicidario e della depressione

• Un deficit serotonergico è stato ipotizzato come causa di depressione maggiore da oltre 30 anni. La depressione è un complesso disordine che coinvolge molte regioni cerebrali.

• Un deficit serotonergico è anche associato al comportamento suicidario. Il comportamento suicidario coinvolge la decisione di base, circa la vita e la morte, probabilmente correlata alle funzioni di più specifiche e particolari strutture cerebrali.

Manna 2009

Markers dell’input serotoninico: markers presinaptici

• Il trasportatore di serotonina (SERT) è localizzato nei tratti terminali dei neuroni serotoninergici e può essere considerato un indice della funzione serotoninergica e dell’input di 5HT.

• Può essere quantificato con l’utilizzo di un SSRI marcato con radioisotopi sia nei tessuti post-mortem da pazienti deceduti e, di recente, in pazienti in vita, mediante PET scanner.

Manna 2009

Mappe cerebrali corticali postmortem in suicidi e depressi

• Un binding basso per il trasportatore della serotonina è diffusamente presente nella depressione maggiore a livello del PFC.

• Un binding molto basso per il trasportatore della serotonina è presente nei suicidi ed è altamente localizzato nella zona ventro-mediale del PFC.

• La corteccia prefrontale ventro-mediale è coinvolta funzionalmente nel ritiro comportamentale e cognitivo. Per cui un deficit nell’input serotoninico a questa regione cerebrale potrebbe predisporre e facilitare l’insorgere di pensieri, emozioni ed azioni suicidarie o aggressive.

Manna 2009

CORTECCIA (OFC)

PREFRONTALE VENTRALE

ELABORAZIONE DI INFORMAZIONI

“CALDE” (vissuti)

PIANIFICAZIONE EMOTIVA

CINGOLO ANTERIORE

ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI SFORZI

COGNITIVI

Ippocampo Elaborazione

cognitiva ed

emotiva delle

memorie

CORTECCIA (DLPFC)

PREFRONTALE DORSALE

ELABORAZIONE DI INFORMAZIONE

“FREDDA” (calcolo, previsione,

decisione) PIANIFICAZIONE

COGNITIVA

Lobo Temporale

Mediale ed

Amigdala attivazione motoria

“emotiva”

Aree primarie

corticali motorie e sensoriali

Nuclei della

base striato e talamo

Sintesi sugli studi di neuro-imaging nel suicidio

Manna 2009

Attività serotoninergica cerebrale

Può essere valutata

• Utilizzando un PET scanner per studiare i cambiamenti nell’attività neuronale cerebrale regionale mediante l’uptake di glucosio per determinare le regioni cerebrali coinvolte nella depressione e negli atti suicidari.

Manna 2009

Misurazioni PET dell’attività del PFC nella depressione e nel comportamento suicidario

• Un’attività diffusamente alterata del PFC è associata alla

depressione.

• L’ipofunzione localizzata a livello del PFC mediale nei

soggetti che tentano il suicidio è proporzionale al grado di letalità dei tentativi di suicidi più letali nel corso della vita.

• L’attività in questa regione cerebrale è indipendente

dalla obiettiva severità della depressione, ma è correlata all’impulsività ed all’intento suicidario, perciò, può influire sul comportamento suicidario.

Manna 2009

Perchè, in questa parte del cervello, è alterata la funzione serotoninergica ?

• Nei soggetti depressi si evidenzia una riduzione del numero di neuroni serotoninergici in molte aree della corteccia prefrontale, dell’ippocampo e del cingolo anteriore.

• Nei suicidi c’è un basso input di serotonina in ogni neurone della corteccia prefrontale ventro-mediale.

• La funzione di quest’area è indubbiamente compromessa.

Manna 2009

Fattori di predisposizione al suicidio e Serotonina

• Genetica

• Stress

• Sesso

• Cure parentali

• Età

Manna 2009

Trasmissione familiare del comportamento suicidario

• Fattori genetici.

• Fattori non genetici.

Manna 2009

Perchè l’attenzione sui fattori familiari ?

Il suicidio è una condizione familiare.

L’identificazione dei fattori familiari può aiutare:

• nella comprensione dei fattori genetici ed ambientali che contribuiscono al suicidio;

• nella prevenzione;

• nel trattamento. Manna 2009

Un albero genealogico che lascia riflettere….

Maschio suicida

Maschio con

Tentato Suicidio

S

Brent et al. 1996

S

S S

S TS

TS

TS

Manna 2009

Un albero genealogico che lascia riflettere….

Disturbo bipolare

Depressione

Disturbo affettivo

Condizione sconosciuta

S SUICIDIO

Completamente sano

S

S S

S

S

S

S

Egeland & Sussex, 1985 Manna 2009

Adoption studies: Schulsinger et al. 1979

Adopted Index cases

Suicide / Biological relatives

Suicide /

Adopted relatives

suicide 57 12 / 269 * 0 / 148

controls 57 2 / 269 0 / 150

* P < 0.01

Manna 2009

Twin studies of the genetic epidemiology of suicidal behavior

Study N. Gender Concor-

dance (%)

Concor-

dance (%)

Concor-

dance

(AOR)

Concor-

dance

(AOR)

Herita-

bility

(%)

Herita-

bility

(%)

Mono Zigotic

Di

Zigotic

MZ DZ IDEATION ATTEMPT

STATHAM 5995 BOTH 23.1 0 3.8 - 43 55 GLOWINSKI 3416 FEMALE 25 12.8 5.6 4.0 - 48

FU 7744 MALE 12.1 7.4 43

36 *

30

17*

* Adjusted for transmission of other risk factors

Manna 2009

Familial Aggregation of Suicidal Tendencies Study supported by National Institute of Mental Health

• 58 adolescents suicide completer probands

• 55 community controls

• 4 direct interviews with first-degree relatives per family

Manna 2009

Rates of Suicidal Behavior in First-Degree Relatives of Suicide Victims and Controls

0.00

2.24

4.48

7.12

9.36

12.00

Suicides Controls

Brent et al. 1996

% S

uic

idal b

eh

av

ior

Manna 2009

Risk of Suicidal Behavior in First-Degree Relatives Adjusting for Other Psychiatric Conditions

Characteristic OR 95 % CL

Attempt / Completation 4.3 1.1- 16.6

Proband Any Axis I 16.3 9.5 - 28.0

Manna 2009

Family Studies: Suicide probands

AUTHOR YEAR PROBAND OR

TSUANG 1983 Patient suicides 3.8

EGELAND 1985 Amish suicides 4.6

GOULD 1996 Adolescent suicides 4.4 – 4.7*

BRENT 1996 Adolescent suicides 4.3*

CHENG 2000 Adult suicides 5.0*

POWELL 2000 Inpatients suicides 4.6*

TSAI 2002 Bipolar suicides 15.1*

KIM 2005 Male suicides 10.6

* Adjusted Odd Ratio

Manna 2009

Risks of Familial Suicidal Ideation OR (95%CL)

Familial Controlling for

Psychopathology uncontrolled

First degree relatives 1.9 (1.0-3.7) 1.6 (1.5-5.1)

Second degree relatives 1.8 (1.0-3.0) 1.0 (0.4-2.3)

Manna 2009

Rates of Suicidal Behavior in First Degree Relatives Role of Proband Impulsive Aggression

0.00

2.24

4.48

7.12

9.36

12.00

14.24

16.48

Aggressive

Suicides

Non

Aggressive

Suicides

Controls

Brent et al. 1996 Manna 2009

Family Study of Male Suicides

• Family study of 25 male suicides and 25 age- matched controls

• Rate of aggression in 1° relatives OR = 3.97

• Overall AOR = 10.4 for suicidal behavior

• AOR in cluster B suicides = 14.84 • AOR for depressed suicides = 4.90

• Rate of ideation NOT significantly increased

Kim et al. 2005 Manna 2009

Geni candidati del sistema serotoninico nel suicidio

• Trasportatore della serotonina.

• Triptofano-idrossilasi.

• Recettori: 5-HT1A, 5-HT1B, and 5-HT2A.

Manna 2009

Risultati promettenti ma preliminari.

Ricerca genomica per altri geni candidati.

Implicazione causale o secondaria ?

• Gli studi sui soggetti adottati evidenzia un rischio da 6 a 15 volte superiore.

• Studi sui gemelli mostrano che il 55% della varianza nel comportamento suicidario può essere spiegato da fattori genetici.

• Studi sulle famiglie evidenziano un aumento del rischio di comportamento suicidario da 4 a 10 volte nei parenti di primo grado.

• Gli effetti genetici sul rischio di suicidio sono comparabili nel disturbo bipolare dell’umore e nella schizofrenia.

Manna 2009

Genetica del suicidio

• E’ confermata una familiarità del comportamento suicidario.

• La trasmissione del comportamento è distinta dalla trasmissione dei disturbi psichiatrici di Asse I…

• …ma, i tentativi di suicidio quasi sempre avvengono nel contesto di un disturbo dell’umore o di un disturbo da abuso di sostanze.

• Maggiore il carico familiare associato all’aggressività impulsiva, maggiore il rischio di suicidio.

Relazione tra trasmissione del comportamento suicidario e disturbi dell’umore

Manna 2009

Eventi di vita, stress e suicidio

• Gli eventi di vita sono più comuni nei pazienti con disturbi dell’umore rispetto ai controlli sani.

• Coloro che tentano il suicidio sono più disperati e percepiscono minori ragioni di vita, rispetto a soggetti di controllo, con equivalenti eventi di vita avversi per numero ed entità.

• Gli eventi di vita avversi possono indurre un tentativo di suicidio in individui vulnerabili.

• Varianti geniche del trasportatore della serotonina modulano la suscettibilità agli eventi di vita. Manna 2009

Eventi di vita Depressione Disperazione Pessimismo

Genetica Serotonina

Genetica sconosciuta

Esperienze negative infantili

Eccessivo release di Noradrenalina

Manna 2009

Eventi di vita Depressione Pessimismo Disperazione

Genetica Serotonina

Genetica sconosciuta

Esperienze negative infantili

Eccessivo release NA

Bassa serotonina

Impulsività

Suicidio

deplezione NA

Manna 2009

La neurobiologia del suicidio appare simile alla risposta da stress

• Gli ormoni dello stress (cortisolo e CRF) sono elevati nel sangue e nel CSF di coloro che tentano il suicidio e nei futuri suicidi.

• Il basso numero di recettori CRF prefrontali nelle vittime di suicidio lasciano ipotizzare un eccessivo release di CRF.

• Nel cervello dei suicidi si evidenzia maggiore release di noradrenalina NA (con maggiore attività della tirosin-idrossilasi ed una desensibilizzazione beta-adrenergica).

Manna 2009

La neurobiologia del suicidio appare simile alla risposta da stress

• La storia di abusi nell’infanzia si associa ad un’eccessiva risposta allo stress nell’adulto in relazione sia al release di cortisolo che di NA.

• Un minor numero di neuroni noradrenergici nei suicidi depressi equivale ad una più bassa capacità funzionale che predispone alla deplezione di NA.

• Più basso è il livello cerebrale di noradrenalina maggiore è il pessimismo e la disperazione percepita soggettivamente.

Manna 2009

Abuso all’infanzia, suicidio e psicopatologia

• Gli abusi nell’infanzia si associano a depressione, impulsività e tentativi di suicidio nell’età adulta.

• L’abuso nell’infanzia può influire sul comportamento suicidario dell’adulto in rapporto al tratto impulsività (bassa serotonina).

• La deprivazione materna nelle scimmie, per esempio, abbassa tonicamante e persistentemente il tono serotoninergico.

• Tale deficit funzionale persiste nell’età adulta e si associa a maggiore impulsività ed aggressività.

Manna 2009

Abuso di sostanze e suicidio

• Alcoolismo, abuso di droghe e fumo di sigarette sono tutti associati a più alti tassi di suicidio.

• Un basso tono serotoninergico può favorire il comportamento additivo e, indipendentemente, predispone ad atti aggressivi e suicidari.

• Alcune droghe possono indurre riduzione o deplezione della serotonina.

Manna 2009

Basso tono serotoninergico

Abuso / Dipendenza da sostanze

Atti suicidari

Manna 2009

Sintesi conclusiva

• Il suicidio avviene in un contesto di depressione, stress, disperazione ed ideazione autolesiva.

• Un’alterata trasmissione serotoninergica nella corteccia prefrontale ventrale predispone alcuni pazienti ad agire l’ideazione suicidaria.

• Lo stress porta alla deplezione di noradrenalina, ciò può spiegare l’eccessiva disperazione che spesso favorisce l’ideazione e il comportamento suicidario.

Manna 2009

Uno sguardo al futuro

• Migliorare le capacità di valutazione del rischio individuale a fini preventivi.

• Trattare un numero più alto di soggetti portatori di disturbi mentali.

• Sviluppare farmaci e trattamenti psicoterapeutici capaci di ridurre la predisposizione al comportamento suicidario (litio e clozapina sono promettenti trattamenti anti-suicidari).

• Ridurre la trasmissione familiare di predisposizione al comportamento suicidario.

Manna 2009

www.salus.it / psichiatria

Grazie per l’attenzione !

Fonti bibliografiche

Manna 2009

• REFERENCES • • Center for Disease Control and Prevention, Advance report of final mortality statistics, 1990. Monthly Vital Statistics Reports 41, 1−52 (1993). • Jamison, K.R. Suicide and bipolar disorders. Ann. N. Y. Acad. Sci. 487, 301−315 (1986). | PubMed | ChemPort | • Johns, C.A., Stanley, M. & Stanley, B. Suicide in schizophrenia. Ann. N. Y. Acad. Sci. 487, 294−300 (1986). | PubMed | ChemPort | • Roy, A. & Linnoila, M. Alcoholism and suicide. Suicide Life Threat. Behav. 16, 244−273 (1986). | PubMed | ISI | ChemPort | • Frances, A., Fyer, M. & Clarkin, J. Personality and Suicide. Ann. N. Y. Acad. Sci. 487, 281−293 (1986). | PubMed | ChemPort | • Beck, A.T., Weissman, A., Lester, D. & Trexler, L. Classification of suicidal behaviors. II. Dimensions of suicidal intent. Arch. Gen. Psychiatry 33, 835−837 (1976). | PubMed | ISI | ChemPort | • Stengel, E. Suicide and Attempted Suicide (C. Nicholls & Company Ltd. Harmondsworth, Middlesex, 1973). • Barraclough, B., Bunch, J., Nelson, B. & Sainsbury, P. One hundred cases of suicide. Clinical aspects. Br. J. Psychiatry 125, 355−373 (1974). | PubMed | ISI | ChemPort | • Robins, E., Murphy, G.E., Wilkinso, R.H., Gessner, F. & Kayes, J. Some clinical considerations in the prevention of suicide based on a study of 134 successful suicides. Am. J. Public Health 49, 888−899 (1979). • Rich, C.L., Fowler, R.C., Fogarty, L.A. & Young, D., Diego suicide study. III. Relationships between diagnoses and stressors. Arch. Gen. Psychiatry 45, 589−592 (1988). | PubMed | ISI | ChemPort | • Dorpat, T.L. & Ripley, H.S. A study of suicide in the Seattle area. Compr. Psychiatry 1, 349−359 (1960). | PubMed | ISI | ChemPort | • Isometsä, E., et al. Mental disorders in young and middle aged men who commit suicide. BMJ 310, 1366−1367 (1995). | PubMed | ISI | • Malone, K.M., Haas, G.L., Sweeney, J.A. & Mann, J.J. Major depression and the risk of attempted suicide. J. Affect. Disord. 34, 173−185 (1995). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Roy, A., Segal, N.L., Centerwall, B.S. & Robinette, C.D. Suicide in twins. Arch. Gen. Psychiatry 48, 29−32 (1991). | PubMed | ISI | ChemPort | • Roy, A., Segal, N.L. & Sarchiapone, M. Attempted suicide among living co-twins of twin suicide victims. Am. J. Psychiatry 152, 1075−1076 (1995). | PubMed | ISI | ChemPort | • Schulsinger, F., Kety, S.S., Rosenthal, D. & Wender, P.H. A family study of suicide. In Origin, Prevention And Treatment Of Affective Disorders (ed. Schou, M. & Stromgren, E.) 277−287 (Academic Press, New York, 1979). • Brodsky, B.S., Malone, K.M., Ellis, S.P., Dulit, R.A. & Mann, J.J. Borderline personality disorder characteristics associated with suicidal behavior, Am. J. Psychiatry (1997) (In Press) | PubMed | • Brent, D.A. Overrepresentation of epileptics in a consecutive series of suicide attempters seen at a Children's Hospital, 1978-1983. J. Am. Acad. Child Psychiatry 25, 242−246 (1986). | PubMed | ISI | ChemPort | • Breslau, N., Davis, G.C. & Andreski, P., Migraine, psychiatric disorders, and suicide attempts: An epidemiologic study of young adults. Psychiatry Res. 37, 11−23 (1991). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Schoenfeld, M. et al. Increased rate of suicide among patients with Huntington's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 47, 1283−1287 (1984). | PubMed | ISI | ChemPort | • Farrer, L.A. Suicide and attempted suicide in Huntington disease: Implications for preclinical testing of persons at risk. Am. J. Med. Genet. 24, 305−311 (1986). | PubMed | ISI | ChemPort | • Roy, A., Lamparski, D., Dejong, J., Moore, V. & Linnoila, M. Characteristics of alcoholics who attempt suicide. Am. J. Psychiatry 147, 761−765 (1990). | PubMed | ISI | ChemPort | • Roy, A. et al. Cerebrospinal fluid monoamine metabolites in alcoholic patients who attempt suicide. Ada Psychiatr. Scand. 81, 58−61 (1990). | ChemPort | • Murphy, G.E. & Wetzel, R.D. The lifetime risk of suicide in alcoholism. Arch. Gen. Psychiatry 47, 383−392 (1990). | PubMed | ISI | ChemPort | • Murphy, G.E., Wetzel, R.D., Robins, E. & McEvoy, L. Multiple risk factors predict suicide in alcoholism. Arch. Gen. Psychiatry 49, 459−463 (1992). | PubMed | ISI | ChemPort | • Murphy, G.E. Suicide and substance abuse. Arch. Gen. Psychiatry 45, 593−594 (1988). | PubMed | ISI | ChemPort | • Dulit, R.A., Fyer, M.R., Haas, G.L., Sullivan, T. & Frances, A.J. Substance use in borderline personality disorder. Am. J. Psychiatry 147, 1002−1007 (1990). | PubMed | ISI | ChemPort | • Marzuk, P.M. & Mann, J.J. Suicide and substance abuse. Psychiatric Annals 18, 639−645 (1988). | ISI | • Muldoon, M.F., Manuck, S.B. & Matthews, K.A. Lowering cholesterol concentrations and mortality: A quantitative review of primary prevention trials. Br. Med. J. 301, 309−314 (1990). | ISI | ChemPort | • Muldoon, M.F. et al. Low or lowered cholesterol and risk of death from suicide and trauma. Metabolism 42 Suppl. 1, 45−56 (1993). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Bulik, CM., Carpenter, L.L., Kupfer, D.J.& Frank, E. Features associated with suicide attempts in recurrent major depression. J. Affect. Disord. 18, 29−37 (1990). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Roose, S.P., Glassman, A.H., Walsh, B.T., Woodring, S. & Vital-Herne, J. ression, delusions, and suicide. Am. J. Psychiatry 140, 1159−1162 (1983). | PubMed | ISI | ChemPort | • Weissman, M.M., Klerman, G.L., Markowitz, J.S. & Ouellette, R. Suicidal ideation and suicide attempts in panic disorder and attacks. N. Engl. J. Med. 321, 1209−1214 (1989). | PubMed | ISI | ChemPort | • Weiden, P.J., Sweeney, J.A., Haas, G.L. & Goldman, D. Phase of illness and suicide in schizophrenia, Schizophr. Res. 4, 379(Abstract) (1991). | Article | • Mann, J.J., Underwood, M.D. & Arango, V. Postmortem studies of suicide victims. In Biology of Schizophrenia and Affective Disease (ed. Watson, S.J.) 197−220 (American Psychiatric Press, Inc. Washington, DC, 1996). • Mann, J.J. et al. Lower 3H-Paroxetine binding in cerebral cortex of suicide victims is partly due to fewer high-affinity, non-transporter sites. J. Neural Transm. 103, 1337−1350 (1996). | PubMed | ISI | ChemPort | • Arango, V., Underwood, M.D., Gubbi, A.V. & Mann, J.J. Localized alterations in pre- and postsynaptic serotonin binding sites in the ventrolateral prefrontal cortex of suicide victims. Brain Res. 688, 121−133 (1995). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Shallice, T. & Burgess, P. The domain of supervisory processes and temporal organization of behaviour. Phil. Trans. R. Soc. Lond. 351, 1405−1412 (1996). | ISI | ChemPort | • Damasio, H., Grabowski, T., Frank, R., Galaburda, A.M. & Damasio, A.R. The return of Phineas Gage: Clues about the brain from the skull of a famous patient. Science 264, 1102−1105 (1994). | PubMed | ISI | ChemPort | • Mann, J.J. Violence and aggression. In Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (ed. Bloom, F.E. & Kupfer, D.J.) (Raven Press, New York, 1994). • Mann, J.J., Arango, V., Marzuk, P.M., Theccanat, S. & Reis, D.J. Evidence for the 5-HT hypothesis of suicide: A review of post-mortem studies. Br. J. Psychiatry 155 (Suppl. 8), 7−14 (1989). | ISI | • Åsberg, M., Nordström, P. & Traskmän-Bendz, L. Cerebrospinal fluid studies in suicide. An overview. Ann. N. Y. Acad. Sci. 487, 243−255 (1986). | PubMed | ISI | • Arango, V., Underwood, M.D. & Mann, J.J. Fewer pigmented locus coeruleus neurons in suicide victims: Preliminary results. Biol. Psychiatry 39, 112−120 (1996). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Ordway, G.A., Widdowson, P.S., Smith, K.S. & Halaris, A. Agonist binding to adrenoceptors is elevated in the locus coeruleus from victims of suicide. J. Neurochem. 63617−624 (1994). | PubMed | ISI | ChemPort | • Ordway, G.A., Smith, K.S. & Haycock, J.W. Elevated tyrosine hydroxylase in the locus coeruleus of suicide victims. J. Neurochem. 62, 680−685 (1994). | PubMed | ISI | ChemPort | • Arango, V., Emsberger, P., Sved, A.F. & Mann, J.J. Quantitative autoradiography of 1 and 2adrenergic receptors in the cerebral cortex of controls and suicide victims. Brain Res. 630, 271−282 (1993). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Weiss, G.K. et al. The effect of two different types of stress on locus coeruleus alpha-2 receptor binding. Brain Res. Bull. 33, 219−221 (1994). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Weiss, J.M. et al. Depression and anxiety: Role of the locus coeruleus and corti-cotropin-releasing factor. Brain Res. Bull. 35, 561−572 (1994). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Träskman, L.Åsberg, M., Bertilsson, L. & Sjöstrand, L. Monoamine metabolites in CSF and suicidal behavior. Arch. Gen. Psychiatry 38, 631−636 (1981). | PubMed | ISI | • Kapur, S. & Mann, J.J. Role of the dopaminergic system in depression. Biol. Psychiatry 32, 1−17 (1992). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Higley, J.D. et al. Paternal and maternal genetic and environmental contributions to cerebrospinal fluid monoamine metabolites in Rhesus monkeys (Macaca mulatta). Arch. Gen. Psychiatry 50, 615−623 (1993). | PubMed | ISI | ChemPort | • Carroll, B.J. et al. A specific laboratory test for the diagnosis of melancholia. Standardization, validation, and clinical utility. Arch. Gen. Psychiatry 38, 15−22 (1981). | PubMed | ISI | ChemPort | • Bunney, W.E.Jr, Fawcett, J.A., Davis, J.M. & Gilford, S. Further evaluation of urinary 17-Hydrocorticosteroids in suicidal patients. Arch. Gen. Psychiatry 21, 138−150 (1969). | PubMed | ISI | • Nemeroff, C.B., Owens, M.J., Bissette, G., Andorn, A.C.& Stanley, M. Reduced corticotropin releasing factor binding sites in the frontal cortex of suicide victims. Arch. Gen. Psychiatry 45, 577−579 (1988). | PubMed | ISI | ChemPort | • Mann, J.J. et al. Attempted suicide characteristics and cerebrospinal fluid amine metabolites in depressed inpatients. Neuropsychopharmacology 15, 576−586 (1996). | Article | PubMed | ChemPort | • Nordström, P. et al. CSF 5-HIAA predicts suicide risk after attempted suicide. Suicide Life Threat. Behav. 24, 1−9 (1994). | PubMed | ISI | • Roy, A. et al. Reduced CSF concentrations of homovanillic acid and homovanillic acid to 5-Hydroxyindoleacetic acid ratios in depressed patients: Relationship to suicidal behavior and dexamethasone nonsuppression. Am. J. Psychiatry 143, 1539−1545

(1986). | PubMed | ISI | ChemPort | • Cooper, S.J., Kelly, C.B. & King, D.J. 5-Hydroxyindoleacetic acid in cerebrospinal fluid and prediction of suicidal behaviour in schizophrenia. Lancet 340, 940−941 (1992). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Mann, J.J., McBride, P.A., Malone, K.M., DeMeo, M.D & Keilp, J. Blunted serotoner-gic responsivity in depressed patients. Neuropsychopharmacology 13, 53−64 (1995). | Article | PubMed | ChemPort | • Coccaro, E.F. et al. Serotonergic studies in patients with affective and personality disorders. Arch. Gen. Psychiatry 46, 587−599 (1989). | PubMed | ISI | ChemPort | • Mann, J.J. & Malone, K.M. Cerebrospinal fluid amines and higher lethality suicide attempts in depressed inpatients. Biol. Psychiatry 41, 162−171 (1997). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Pandey, G.N., Pandey, S.C., Janicak, P.G., Marks, R.C. & Davis, J.M. Platelet sero-tonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol. Psychiatry 28, 215−222 (1990). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Nielsen, D.A. et al. Suicidality and 5-hydroxyindoleacetic acid concentration associated with a tryptophan hydroxylase polymorphism. Arch. Gen. Psychiatry 51, 34−38 (1994). | PubMed | ISI | ChemPort | • Mann, J.J. et al. A polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene appears associated with suicidal behavior in depressed patients. Am. J. Psychiatry 154, 1451−1453 (1997). | PubMed | ISI | ChemPort | • Brown, G.L. & Goodwin, F.K. Cerebrospinal fluid correlates of suicide attempts and aggression. Ann. N. Y. Acad. Sci. 487, 175−188 (1986). | PubMed | ChemPort | • Virkkunen, M., De Jong, J., Bartko, J. & Linnoila, M. Psychobiological concomitants of history of suicide attempts among violent offenders and impulsive fire setters. Arch. Gen. Psychiatry 46, 604−606 (1989). | PubMed | ISI | ChemPort | • Brown, G.L., Goodwin, F.K. & Bunney, W.E., Jr. Human aggression and suicide: Their relationship to neuropsychiatric diagnoses and serotonin metabolism. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 34, 287−307 (1982). | PubMed | ISI | ChemPort | • Brown, G.L., Goodwin, F.K., Ballenger, J.C., Goyer, P.F. & Major, L.F. Aggression in human correlates with cerebrospinal fluid amine metabolites. Psychiatry Res. 1, 131−139 (1979). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Linnoila, M. et al. Low cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid concentration differentiates impulsive from non-impulsive violent behavior. Life Sci. 33, 2609−2614 (1983). | Article | PubMed | ISI | ChemPort | • Virkkunen, M., De Jong, J., Bartko, J., Goodwin, F.K. & Linnoila, M. Relationship of psychobiological variables to recidivism in violent offenders and impulsive fire setters. A follow-up study. Arch. Gen. Psychiatry 46, 600−603 (1989). | PubMed | ISI | ChemPort | • Higley, J.D. et al. Cerebrospinal fluid monoamine and adrenal correlates of aggression in free-ranging Rhesus monkeys. Arch. Gen. Psychiatry 49, 436−441 (1992). | PubMed | ISI | ChemPort | • Kaplan, J.R. et al. Demonstration of an association among dietary cholesterol, central serotonergic activity, and social behavior in monkeys. Psychosom. Med. 56, 479−484 (1994). | PubMed | ISI | ChemPort | • Isometsä, E., Henriksson, M., Heikkinen, M., Aro, H. & Lönnqvist, J. Suicide and the use of antidepressants. Drug treatment of depression is inadequate. BMJ 308, 915 (1994). • Rutz, W., Von Knorring, L. & Wlinder, J. Frequency of suicide on Gotland after systematic postgraduate education of general practitioners. Acta Psychiatr. Scand. 80, 151−154 (1989). | PubMed | ISI | ChemPort | • Kapur, S., Mieczkowski, T. & Mann, J.J. Antidepressant medications and the relative risk of suicide attempt and suicide. J. Am. Med. Assoc. 268, 3441−3445 (1992). | Article | ISI | ChemPort | • Boyd, J.H. The increasing rate of suicide by firearms. N. Engl. J. Med. 308(15)872−874 (1983). | PubMed | ISI | ChemPort |

Manna 2009