U. Ricardi, M. Rampino, N. Rondi, B. Mussa, P. Marsanic
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La radioterapia intraoperatoria (intraoperative radiotherapy; IORT) è la sommini-strazione di una singola elevata dose di radiazioni al letto tumorale durante resezio-ne chirurgica. Questa modalità radioterapica viene applicata in associazione alla chi-rurgia e alla radioterapia a fasci esterni (external beam radiotherapy; EBRT) o allachemioterapia nel trattamento dei tumori localmente avanzati dell’addome, dellapelvi, del collo, del cranio, del torace e delle estremità [1], con l’obiettivo finale dimigliorare il controllo locoregionale del tumore [2]. La prima IORT con fasci dielettroni (IOERT) è stata effettuata nel novembre 1976 presso la Howard University,in un bunker dotato di sala operatoria. Nel 1980, al fine di combinare i vantaggi tec-nici della brachiterapia con i vantaggi logistici della IORT, al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center è stata implementata la brachiterapia IORT ad alte dosi(HDR-IORT), utilizzando una macchina HDR portatile (OMIT) [2,3]. A partire daglianni ’90, per risolvere i problemi logistici della IORT, sono stati creati acceleratorilineari dedicati. Attualmente, 220 unità mobili sono installate in tutto il mondo: il40% negli Stati Uniti, il 35% in Europa e il 25% in Giappone. Esistono tre principa-li modelli utilizzati nella pratica clinica [4]: Mobetron, della “Intraop MedicalIncorporated”, California USA, Novac7 (Fig. 5.1), della “New Radiant Technology”,Italia e la Liac di “Sordina”, Italia. Queste macchine sono piccoli acceleratori linea-ri per la produzione di fasci di elettroni, posizionabili direttamente nelle sale opera-torie esistenti senza particolare schermatura [5]. Infine, il raggio laser PhotonRadiosurgery System (Zeiss Inc, Germania) viene impiegato per il trattamento delcarcinoma mammario [6]: è una sorgente in miniatura di raggi X a fasci di elettroniche fornisce una sorgente puntiforme a bassa energia di raggi X (massimo 50 kV)sulla punta di un tubo di diametro di 3,2 millimetri. Diversi professionisti di diver-se discipline sono coinvolti nella gestione della IORT per la selezione dei pazienti e
U. Ricardi (�) S.C.D.U. Radioterapia Oncologica, A.O.U. San Giovanni Battista di Torino, Torino, Italia
l’applicazione clinica, e pertanto il report della Task Force 48 del Radiation TherapyCommittee dell’American Association of Physicists in Medicine suggerisce di istituireun team IORT in tutti i centri IORT [1]. I membri del team IORT dovrebbero essere:1. Il chirurgo2. Il radioterapista oncologico3. Il fisico di radioterapia4. Il tecnico di radioterapia5. L’anestesista6. Lo staff infermieristico
Il chirurgo discute i casi clinici e la migliore procedura chirurgica con il radiote-rapista e coopera nella gestione del paziente durante la IORT [1,7].
Il radioterapista è clinicamente responsabile della pianificazione e della sommi-nistrazione del trattamento [7] e decide la dose di IORT, le dimensioni del campo,l’energia del fascio e l’approccio tecnico a seconda dell’estensione della malattia edella vicinanza di organi a rischio. Assieme al chirurgo e al tecnico di radioterapia,il radioterapista è responsabile della procedura di “connessione” (docking).
Il fisico di radiologia è responsabile dell’acquisizione dei dati dosimetrici e delcontrollo di qualità della macchina. È importante che i fisici di radiologia disponga-no di dati dosimetrici prontamente disponibili per il calcolo delle unità monitorrichieste per fornire la dose adeguata.
Il tecnico di radioterapia è il profilo professionale dedicato alla mobilizzazionedell’acceleratore IORT durante le procedure di connessione e per somministrare ladose prescritta dal radioterapista. Il tecnico di radioterapia è responsabile della regi-
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Fig. 5.1 Acceleratore lineare mobileNovac
strazione dei dati di irradiazione e collabora a garantire la qualità del trattamento. L’anestesista deve controllare i segni vitali del paziente durante l’irradiazione
attraverso un sistema remoto o di monitoraggio televisivo a circuito chiuso; l’acces-so rapido alla stanza di trattamento garantisce che il paziente sia assistito costante-mente.
Il personale infermieristico della sala operatoria ha responsabilità prima, duran-te e dopo la procedura IORT. In fase preoperatoria il ruolo è quello di assicurare lasterilità degli applicatori, di pianificare l’intervento e di trasferire il paziente.Durante la procedura IORT, il personale infermieristico è incaricato di fornire assi-stenza alla squadra IORT, di tenere l’inventario di tutti gli applicatori utilizzati e direstituirli per la sterilizzazione.
Nel 1998, è stata creata una nuova società professionale, l’International Societyof IORT (ISIORT) per lo sviluppo scientifico e clinico della IORT che ha ora mem-bri appartenenti a moltissimi paesi del mondo. Il primo incontro ISIORT si è tenutonel settembre 1998 a Pamplona, presso l’Università di Navarra, uno dei più famosicentri IORT. In Italia, secondo i dati raccolti da AIRO (Associazione Italiana diRadioterapia Oncologica) alla fine del 2007, ci sono 27 centri in grado di gestire laIORT nella pratica clinica, con una media di 34 pazienti trattati per anno da ciascuncentro. La IORT sta diventando un importante componente di strategia di trattamen-to multidisciplinare: nella revisione di letteratura, il carcinoma del pancreas, i sarco-mi dei tessuti molli retroperitoneali, il carcinoma rettale localmente avanzato o reci-divante sono indicazioni per la IORT basate sull’evidenza clinica. Ora affronteremoi risultati della IORT in questi ambiti patologici e in un’area – il carcinoma mamma-rio – in cui la ricerca clinica è particolarmente interessante.
IORT e carcinoma del pancreas
La prognosi del carcinoma pancreatico rimane infausta, con un’elevata incidenza direcidive locali, anche quando la malattia è potenzialmente resecabile. Al fine disuperare questo problema, diversi studi sono stati condotti sulla somministrazione diIORT nel letto tumorale dopo duodeno-pancreasectomia: essi hanno dimostrato unaumento del controllo locale [8] senza prolungamento della sopravvivenza [2,9,10].Le dosi di IORT sono di solito pari a 10-15 Gy [10] con un intervallo 10-30 Gy [2].Le applicazioni del trattamento includono il retroperitoneo e il letto tumorale, men-tre il pancreas residuo è normalmente escluso. I grandi vasi retroperitoneali, cioèaorta, asse celiaco, arteria mesenterica superiore, vena mesenterica superiore, venaporta e vena cava inferiore possono essere inclusi nel campo IORT perché non sonoparticolarmente radiosensibili (Fig. 5.2). Le più frequenti complicanze postoperato-rie sono le deiscenze anastomotiche, la formazione di ascessi peripancreatici e lefistole pancreatiche [10]. Tuttavia, la IORT potrebbe offrire un certo beneficio neicarcinomi pancreatici localizzati, in associazione alla chemio-radioterapia preopera-toria e alla “moderna” chemioterapia adiuvante, ma questo approccio dovrebbe esse-re testato in studi prospettici [8]. Nel carcinoma del pancreas localmente avanzato o
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metastatico non esiste attualmente alcuna chiara evidenza di efficacia clinica [10],ma la IORT è apprezzata per l’effetto prolungato sul controllo del dolore nei pazien-ti con malattia non resecabile [11].
IORT e carcinomi rettali avanzati e recidivanti
Le recidive isolate limitate alla pelvi sono il problema più frequente dopo la resezio-ne di un carcinoma del retto localmente avanzato, anche se diversi studi hanno dimo-strato che la EBRT preoperatoria può ridurre il tasso di recidive. La IORT può esse-re considerata un’ideale tecnica di sovradosaggio (boost) per ottenere una intensifi-cazione di dose (dose-escalation) [2,6,12]; l’EBRT in combinazione con la IORTinfatti, consente la somministrazione locale di dosi biologiche tumoricide fino a 80-90 Gy [13]. Allo stesso modo, un boost mediante IORT può essere preso in conside-razione per i pazienti affetti da carcinoma rettale recidivante già irradiato in prece-denza [2,6,12,14]. In entrambi i casi, il volume bersaglio è l’“area a più alto rischio”(cioè quando non esistono chiari piani di clivaggio fra tumore e tessuti sani o dovevi sia un residuo macroscopico o microscopico). Nel carcinoma del retto localmen-te avanzato così come nelle recidive del carcinoma rettale, la maggior parte deglistudi impiegava una dose IORT mediana di 15 Gy (intervallo 12,5-20 Gy) [2,6,12]specificata sull’isodose 90% [2,12,13]. Le complicanze più frequenti sono le infe-zioni urinarie e le neuropatie sintomatiche o oggettive [2]; l’uretere non è una strut-tura dose-limitante ma, poiché può verificarsi restringimento o ostruzione ureterale,è suggerito il posizionamento di uno stent prima dell’intervento chirurgico. I
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Fig. 5.2 Carcinoma pancreatico: sito tumorale dopo la resezione
nervi periferici sono le principali strutture dose-limitanti per le complicanze daIORT, ma a dosi di 12,5 Gy si verifica un numero significativamente inferiore di pro-blemi [15]. Dalla revisione dei dati della letteratura, la terapia multimodale può esse-re proposta per i pazienti con tumori primari del colon-retto localmente non reseca-bile; essa comprende la EBRT preoperatoria con estesa resezione chirurgica conIORT, seguita da chemioterapia adiuvante. Questo schema potrebbe offrire un eccel-lente controllo locale della malattia con una bassa morbilità perioperatoria [15];ovviamente sono necessari studi clinici randomizzati. Esistono dati incoraggianti, mapreliminari, anche per la IORT nel trattamento delle recidive di carcinoma rettale.
IORT e sarcomi retroperitoneali dei tessuti molli
La chirurgia è il trattamento cardine e offre la prognosi più favorevole, dopo comple-ta resezione (R0), ma la resezione chirurgica completa è spesso difficile o impossi-bile a causa della posizione anatomica di questi tumori e dell’invasione frequentedelle strutture retroperitoneali contigue [16]. In questo scenario, la IORT appare unadeguato trattamento, associato a EBRT, al fine di migliorare il controllo locale.Sono stati studiati diversi schemi di trattamento includenti la EBRT preoperatoria opostoperatoria associata alla IORT. Sebbene non vi sia alcun dubbio circa i beneficidella EBRT adiuvante, in ambito postoperatorio la somministrazione di una dose ele-vata è limitata dalla sensibilità delle strutture normali (intestino tenue, rene, midollospinale) presenti nel letto tumorale [17]. L’EBRT preoperatoria offre vantaggi teori-ci, per esempio il trattamento del tumore in situ facilita chiaramente la pianificazio-ne della RT e vi è anche la possibilità di convertire le malattie non resecabili in rese-zioni complete [17]. Diversi studi retrospettivi hanno suggerito un miglioramento delcontrollo locale con l’aggiunta della radioterapia adiuvante [18] e alcuni autori sot-tolineano il ruolo della IORT nell’ottenere una significativa riduzione dei fallimentilocali [6,16,19]. La IORT può essere effettuata prima o dopo la EBRT e la dosemediana è di 15 Gy con un range di 10-20 Gy [2,16-18]; il target è il letto tumoralecon un margine di sicurezza di 1-3 cm e la dose prescritta è generalmente sull’isodo-se 90%. Gli effetti collaterali del trattamento intraoperatorio sono correlati al sito delvolume target. La neurotossicità è l’effetto collaterale più comune [2,16], in partico-lare quando la dose di IORT è superiore a 15 Gy. L’incidenza di ascessi retroperito-neali è bassa, mentre, quando l’uretere è incluso nel campo di irradiazione, può veri-ficarsi stenosi ureterale [2,16].
IORT e carcinoma mammario
L’irradiazione parziale della mammella (partial breast irradiation; PBI), è stata valu-tata in piccoli studi pilota e sembra in grado di fornire una cosmesi accettabile, unaminima tossicità e un adeguato controllo locale. L’idea di un trattamento esclusivo
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mediante IORT, come proposto dal Gruppo di Milano, è allettante, soprattutto neipazienti a basso rischio, ma sono necessari periodi di follow-up ben oltre i 5 anni perfornire prove definitive a lungo termine sui tassi di controllo locale [6,20,21]. Unostudio multicentrico interessante, il Targeted Intraoperative Radiation Therapy(Targit), aveva come obiettivo principale quello di determinare se la IORT mirata alletto tumorale potesse fornire un controllo locale equivalente rispetto all’irradiazio-ne di tutto il seno nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo in stadio preco-ce [6,22]; 779 pazienti totali sono state reclutate in 16 centri di tutto il mondo: ovvia-mente i dati definitivi sul controllo locale necessitano di un lungo follow-up [22].
Inoltre, la IORT è un’opzione interessante per le pazienti con recidive localizza-te al seno dopo precedente EBRT [23]. L’idea della IORT come strategia boost duran-te terapia conservativa della mammella nel carcinoma mammario in stadio precoce èattraente, ma i dati pubblicati sono scarsi e raramente aggiornati. Così, una recentericerca è stata effettuata in 6 centri ISIORT-Europa: sono state valutate 1131 pazien-ti, trattate dal 1998 al 2005 e la IORT effettuata come “boost anticipato” ha consen-tito una individuazione ottimale del volume da irradiare e buone percentuali di con-trollo locale del tumore [24]. La procedura tecnica di esecuzione della IORT neltumore della mammella è la seguente: dopo exeresi della neoplasia con margini chi-rurgici adeguati, vengono collocati dischi di alluminio-piombo sopra al muscolo pet-torale (Fig. 5.3) per ridurre al minimo l’irradiazione della parete toracica. Quindi, ilparenchima mammario viene suturato nell’area della breccia chirurgica e viene misu-rato lo spessore del volume target. Infine, viene posto un applicatore di diametroadatto nel letto tumorale (Fig. 5.4) e viene posizionata una garza sterile imbibita disoluzione fisiologica tra il bordo dell’applicatore e la cute per allontanarla dal fasciodi irradiazione. L’energia ottimale viene selezionata sulla base dello spessore diparenchima ghiandolare misurato. La dose varia in base al “razionale” del trattamen-to (dose singola vs boost) e viene prescritta sull’isodose 90% [6].
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Fig. 5.3 Carcinoma mammario: protezione della parete toracica
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Fig. 5.4 Carcinoma mammario: posizionamento dell’applicatore prima della somministrazione
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