Date post: | 15-Feb-2019 |
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1
11
ORMONI ANDROGENIORMONI ANDROGENI
������������� ���� � ����
IpotalamoIpotalamo AdenoipofisiAdenoipofisi
Stimola i tubuli Stimola i tubuli seminiferiseminiferi; ; promuove la promuove la
spermatogenesispermatogenesi
Stimola le cellule Stimola le cellule interstiziali a produrre interstiziali a produrre
androgeniandrogeni
LHRH LHRH
(FSH(FSH--RH,RH,
ICSHICSH--RH)RH)
FSHFSH
ICSHICSH
(LH)(LH)
Rilascio di androgeniRilascio di androgeni
������������� ���� � ����
2
Saggio biologico:Saggio biologico:a) Crescita (superficie e peso) della cresta di capponea) Crescita (superficie e peso) della cresta di capponeb) Aumento di peso delle vescicole seminali di rattob) Aumento di peso delle vescicole seminali di ratto
Unità internazionaleUnità internazionale: : 0,1 mg di androsterone (circa 150,1 mg di androsterone (circa 15γ γ γ γ γ γ γ γ di testosterone).di testosterone).
Funzione: Funzione: a) virilizzante: sviluppo dei testicoli e dei caratteri secondara) virilizzante: sviluppo dei testicoli e dei caratteri secondari maschili.i maschili.b) stimolazione della sintesi proteica e inibizione del catabolib) stimolazione della sintesi proteica e inibizione del catabolismo proteico, cui consegue smo proteico, cui consegue aumento di peso della massa muscolare (azione aumento di peso della massa muscolare (azione miotropicamiotropica), sviluppo della massa ), sviluppo della massa scheletrica e ritenzione idrico salina (effetto collaterale: forscheletrica e ritenzione idrico salina (effetto collaterale: formazione di edemi).mazione di edemi).
Uso terapeutico:Uso terapeutico:a) nei maschi: insufficienza testicolare (a) nei maschi: insufficienza testicolare (ipogonadismoipogonadismo), ), ginecomastiaginecomastiab) nelle femmine: carcinoma mammariob) nelle femmine: carcinoma mammarioc) nei maschi e nelle femmine: terapia anabolizzantec) nei maschi e nelle femmine: terapia anabolizzante
Fonte: Testicoli di toroIsolamento: Laqueur (1935)
TestosteroneTestosterone
OHOH
OO
CHCH33
CHCH33
Fonte: Orina maschileIsolamento: Butenandt (1931)
AndrosteroneAndrosterone
OO
HOHO
CHCH33
CHCH33
������������� ���� � ����
44
������������������
��� ��������� ������
��������������������
Azione diretta ai Azione diretta ai nuclei delle cellule nuclei delle cellule
bersaglio.bersaglio.
Il testosterone ridotto Il testosterone ridotto a DHT viene fissato a DHT viene fissato
preferenzialmentepreferenzialmente dai dai nuclei delle cellule nuclei delle cellule prosaticheprosatiche di rattodi ratto
3
ANDROGENI: RELAZIONI STRUTTURA ANDROGENI: RELAZIONI STRUTTURA -- ATTIVITA’ATTIVITA’
Per l’attività sono indispensabili:Per l’attività sono indispensabili:nella posizione 17: l’ossidrile in nella posizione 17: l’ossidrile in ββββββββnella posizione 3: il nella posizione 3: il carbonilecarbonile o l’ossidrile in o l’ossidrile in α α α α α α α α
NomeNome
__
__
__
__
55
ββ−−ΟΗΟΗ
ββ--OHOH
=O=O
=O=O
=O=O
Attività Attività androgenaandrogena
αααααααα--OHOH
ββββββββ--OHOH
αααααααα--OHOH
ββββββββ--OHOH
ββββββββ--OHOH
PosPos. 3. 3 PosPos. 17. 17∆∆∆∆∆∆∆∆
7575
33
1515
22
22
100100
44
1212
7575
=O=O
=O=O
=O=O
=O=O
44
44
44
__
ββ--OHOH
αα--OHOH
=O=O
ββ--OHOH
TestosteroneTestosterone
1717αααααααα−−−−−−−−Testosterone Testosterone (17(17--epi)epi)
AndrostendioneAndrostendione
DiidrotestosteroneDiidrotestosterone((AndrostanoloneAndrostanolone))
AndrostandioliAndrostandioli
AndrosteroneAndrosterone
EpiandrosteroneEpiandrosterone
DeidroDeidro--epiepi--androsteroneandrosterone
YY
XX 3
17
CHCH33
CHCH33
������������� ���� � ����
EFFETTO DELLE VARIAZIONI STRUTTURALI EFFETTO DELLE VARIAZIONI STRUTTURALI SULLE ATTIVITA’ DEL TESTOSTERONESULLE ATTIVITA’ DEL TESTOSTERONE
VARIAZIONEVARIAZIONE
1919--nornor
1717αααααααα--CHCH33
∆∆∆∆∆∆∆∆11
1111ββββββββ--OHOH
22αααααααα--FF
99αααααααα--FF
44--OHOH
[3,2[3,2--c]c]pirazolopirazolo
ATTIVITA’ATTIVITA’
ANDROGENAANDROGENA
-- --
--
--
~~
-- --
+ + ++ + +
-- --
-- --
ATTIVITA’ ATTIVITA’
ANABOLIZZANTEANABOLIZZANTE
~~
~~
~~
+ ++ +
--
+ + ++ + +
++
+ + + + ++ + + + +
������������� ���� � ����
4
RAPPORTO TRA LE DUE ATTIVITA’ IN ORMONOIDIRAPPORTO TRA LE DUE ATTIVITA’ IN ORMONOIDI
Composto
Testosterone
17α-Metil-testosterone
∆1-Deidro-testosterone
2α-Fluoro-testosterone
19-Nor -testosterone (nandrolone)
9α-fluoro-11β-idrossi-17α-metil-testosterone (fluossimesterone)
11β-idrossi-17α-metil-testosterone
4-idrossi-testosterone
17α-metil-17β-idrossi-androstan-[3,2-c]-pirazolo (stanozololo)
AttivitàAndrogena
1
0,6
0,5
0,2
0,33
6
0,6
0,33
0,15
Attività Anabolizzante
1
1
1
0,5
1
20
3
2,5
35
Rapporto anabol./andr.
1
1,7
2
2,5
3
3,3
5
7,5
230������������� ���� � ����
ORMONOIDI ANDROGENI E ANABOLIZZANTIORMONOIDI ANDROGENI E ANABOLIZZANTI
OssandroloneOssandrolone(Anabolizzante) (Anabolizzante)
TestolattoneTestolattone(C.A. mammario)(C.A. mammario)
X= CH, X= CH, AndroisossazoloAndroisossazolo(Anabolizzante)(Anabolizzante)
X= N, X= N, AndroossadiazoloAndroossadiazolo
AndrostanazoloAndrostanazolo((stanozololostanozololo))
(Anabolizzante) (Anabolizzante)
OO
OO
OHOH
CHCH33
CHCH33CHCH33
OO
OO OO
CHCH33
CHCH33
HH NNNN
OHOH
CHCH33
CHCH33CHCH33
XXOO
NN
OHOH
CHCH33
CHCH33CHCH33
������������� ���� � ����
5
ORMONOIDI ANABOLIZZANTIORMONOIDI ANABOLIZZANTI
FormeboloneFormebolone
FurazabolumFurazabolum
CHCH33
OHOH
OO
HOHO
OHCOHC
CHCH33
CHCH33
StenboloneStenbolone
OO
OHOH
H CH C3 3
CHCH33
CHCH33
CHCH33
CHCH33
CHCH33OHOH
NNOO
NN
CHCH33
CHCH33
������������� ���� � ����
ORMONOIDI ANDROGENIORMONOIDI ANDROGENI--ANABOLIZZANTIANABOLIZZANTI
Scheletro comune estranScheletro comune estran--1717ββββββββ--oloolo
NomeNomeTestosteroneTestosteroneClosteboloClosteboloMetiltestosteroneMetiltestosteroneFluossimesteroneFluossimesteroneOssimesteroneOssimesteroneBolasteroneBolasteroneTiomesteroneTiomesteroneChinboloneChinboloneMetandienoneMetandienoneAndrostanoloneAndrostanoloneMesteroloneMesteroloneDrostanoloneDrostanoloneMestanoloneMestanoloneOssimetoloneOssimetoloneMetenoloneMetenoloneAndrostendioloAndrostendioloMetandrioloMetandrioloNandroloneNandroloneMetilestrenoloneMetilestrenoloneNoretandroloneNoretandroloneNoretisteroneNoretisteroneNorboletoneNorboletoneNorgestrelNorgestrelGestodeneGestodeneTrenboloneTrenboloneEtilestrenoloEtilestrenoloLinestrenoloLinestrenoloAllilestrenoloAllilestrenolo
∆∆44444444444444
1,41,41,41,4----------115555444444444444
4,154,154,9,114,9,11
444444
1010CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33
----------------------
33OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
ββ--OHOHββ--OHOH
OOOOOOOOOOOOOOOO------
11------------
αα--AcSAcS------
αα--CHCH33------
CHCH33--------------------------
22----------------------
αα--CHCH33--
=CHOH=CHOH----------------------------
44--
ClCl----
OHOH----------------------------------------------
77----------
αα--CHCH33αα--AcSAcS
------------------------------------------
UsoUsoAndrogAndrog..
AnabolizAnaboliz..AndrogAndrog..AndrogAndrog..
AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AndrogAndrog..
A.C.A.C. mammmamm..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz,.,.AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz,.,.ProgestProgest..AnabolizAnaboliz..ProgestProgest..AnabolizAnaboliz..ProgestProgest..ProgestProgest..AnabolizAnaboliz..AnabolizAnaboliz..ProgestProgest..ProgestProgest..
AltriAltri------
99ααF,11F,11ββOHOH----------------------------------
1818--CHCH331818--CHCH331818--CHCH33
--------
1717αα----
CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33CHCH33
--CHCH33
------
CHCH33CHCH33
----
CHCH33--
CHCH33CC22HH55
C=CHC=CHCC22HH55
C=CHC=CHC=CHC=CH
--CC22HH55
C=CHC=CHCHCH22CH=CHCH=CH22
__
____
__
OHOH
12
34
56
7
89
10
1112
13
14 15
1617
18CHCH33
������������� ���� � ����
6
SARSAR
ANDROGENIANDROGENI
X(17X(17αααααααα)= H : Testosterone)= H : TestosteroneX(17X(17αααααααα)= CH)= CH3 3 : : MetisteroneMetisteroneX (17X (17αααααααα)=CH)=CH33; ; Y=FY=F; Z=; Z=ββββββββ--OH : OH : FluossimesteroneFluossimesterone
OO
ZZOHOH
YY
XXCHCH33
CHCH33
R=CHR=CH33 NoretisteroneNoretisteroneR=EtR=Et NorgestrelNorgestrel
X=X= --C=CH C=CH LinestrenoloLinestrenoloX=X= --CHCH22--CH=CHCH=CH2 2 AllilestrenoloAllilestrenolo
__
OHOHRR
OO
CC CHCH19 NOR19 NOR
XXOHOH
!!!!
19 NOR19 NORCHCH33
PROGESTATIVI PROGESTATIVI
ANABOLIZZANTI ANABOLIZZANTI
19 Nor19 Nor--(Test) : (Test) : NandroloneNandrolone19 nor, X=Et : 19 nor, X=Et : NoretandroloneNoretandrolone∆∆∆∆∆∆∆∆1 : 1 : ChinboloneChinbolone∆∆∆∆∆∆∆∆1, 1, X=MeX=Me : : MetadienoneMetadienoneY=OHY=OH; ; X=MeX=Me : : OssimesteroneOssimesterone
X=NHX=NH StanozololoStanozololoX=OX=O AndroisossazoloAndroisossazolo
OHOH
OO
XX
YY
1919CHCH33
CHCH33
33OHOH
XXNN
CHCHCHCH33
CHCH33
������������� ���� � ����
ANDROGENI USATI IN TERAPIAANDROGENI USATI IN TERAPIA
Testosterone (Testosterone (R=HR=H) ) ((AndrodermAndroderm) ) Cerotti transdermici 2.5 mg; 1-3 cerotti /die
Testosterone propionato (R= COCHTestosterone propionato (R= COCH22CHCH33) ) (Testovis) (Testovis) Fiale i.m. 100 mg; 1 fiala / 2-3 settimane
Testosterone enantato (R= CO(CHTestosterone enantato (R= CO(CH22))55CHCH33) ) (Testo (Testo EnantEnant) ) Fiale i.m. 100-250 mg; 1 fiala / 3-4 settimane
Testosterone Testosterone propionatopropionato + test. + test. fenilpropionatofenilpropionato + test. + test. isocaproatoisocaproato + test. + test. decanoatodecanoato ((TestovironTestoviron DepotDepot, , SustanonSustanon) ) Fiale i.m. 100-250 mg; 1 fiala / 3-4 settimane
Testosterone Testosterone undecanoatoundecanoato ( ( R=R= CO(CHCO(CH22))99CHCH33) ) ((AndriolAndriol) ) Capsule 40 mg; 120-160 mg /die
MesteroloneMesterolone ((ProvironProviron) ) Compresse 50 mg ; 50-75 mg/die
OROR
OO
CHCH33
CHCH33
OO
OHOHCHCH33
CHCH33
CHCH33
������������� ���� � ����
7
ANABOLIZZANTI USATI IN TERAPIAANABOLIZZANTI USATI IN TERAPIA
OxandroloneOxandrolone ((OxandroloneOxandrolone) )
NandroloneNandrolone ((DecaDeca--DurabolinDurabolin. . DynabolonDynabolon) )
OO
OO
OHOH
CHCH33
CHCH33CHCH33
OO
OHOHCHCH33
������������� ���� � ����
1414
In the body, In the body, nandrolonenandrolone is converted into 19is converted into 19--norandrosterone and it is this compound that drug norandrosterone and it is this compound that drug testing testing centrescentres look for. The International Olympic Committee have set a limit look for. The International Olympic Committee have set a limit of two of two nanogramsnanograms (0.000 000 002g) per (0.000 000 002g) per millilitremillilitre in urine samples. But a study has since shown that in urine samples. But a study has since shown that normal people can have a small but significant level in their bonormal people can have a small but significant level in their bodies dies -- 0.000 000 0.000 000 000000 6 grams 6 grams per per millilitremillilitre of urine. This is awfully close and it is also known that some of urine. This is awfully close and it is also known that some legal dietary legal dietary supplements are metabolized quite innocently into 19supplements are metabolized quite innocently into 19--norandrosterone. In fact in July 2003, 43 norandrosterone. In fact in July 2003, 43 ATP players were exonerated after "positive" ATP players were exonerated after "positive" nandrolonenandrolone tests when they all drank a certain tests when they all drank a certain electrolyte drink given by official ATP trainers. electrolyte drink given by official ATP trainers.
NandroloneNandrolone
8
DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA)DEIDROEPIANDROSTERONE (DHEA)
Steroide prodotto dai surreni (corteccia)Steroide prodotto dai surreni (corteccia)Precursore di androgeni ed estrogeniPrecursore di androgeni ed estrogeniPossiede leggera azione androgenaPossiede leggera azione androgenaRaggiunge livelli ematici massimi intorno ai 20 anni, poi decresRaggiunge livelli ematici massimi intorno ai 20 anni, poi decrescece
E' commercializzato in USA come integratore alimentareE' commercializzato in USA come integratore alimentare
Ipotetiche (non accertate) azioni benefiche:Ipotetiche (non accertate) azioni benefiche:-- Prevenzione dell'invecchiamentoPrevenzione dell'invecchiamento-- Protezione delle malattie cardiovascolariProtezione delle malattie cardiovascolari-- Sensazione di benessere fisico e psicologicoSensazione di benessere fisico e psicologico
Effetto negativo nelle donne: Effetto negativo nelle donne: mascolinizzazionemascolinizzazionenegli uomini: ipertrofia prostaticanegli uomini: ipertrofia prostatica
HOHO
OOCHCH33
CHCH33
������������� ���� � ����
ANTIANDROGENIANTIANDROGENIMeccanismo di azione:Meccanismo di azione:1.1. Modificazione della penetrazione cellulareModificazione della penetrazione cellulare2.2. Inibizione della conversione testosterone Inibizione della conversione testosterone -- diidrotestosteronediidrotestosterone3.3. Competizione per il recettore Competizione per il recettore citoplasmaticocitoplasmatico4.4. Inibizione del rilascio di Inibizione del rilascio di gonadotropinegonadotropine
R=R= H H FlutamideFlutamide ((EulexinEulexin))R= OH R= OH Idrossiflutamide Idrossiflutamide ((MeccMecc. 3.). 3.)
CHCH33
OO
NNRR
CHCH33OO22 NN
CFCF33
HH
AnandroneAnandrone ((MeccMecc. 3.). 3.)Anticarcinoma prostatico Anticarcinoma prostatico
NN
NN
CFCF33
OOCHCH33
CHCH33
OO
OO22NN
HH
MedroprogesteroneMedroprogesterone,,((MeccMecc. 2., 3.). 2., 3.) (ipersessualità (ipersessualità
e ipertrofia prostatica)e ipertrofia prostatica)
OO
OO
CHCH33
CHCH33 CHCH33
CHCH33
CHCH33
CiproteroneCiproterone ((AndrocurAndrocur))((MeccMecc. 3., 4.) . 3., 4.) (Deviazioni sessuali, (Deviazioni sessuali,
ipertrofia prostatica)ipertrofia prostatica)
ClCl
OO
OO
CHCH33
CHCH33 OHOHCHCH33
RV 38882 RV 38882 (uso topico: acne e seborrea)(uso topico: acne e seborrea)
OO
OO OOCHCH33
CHCH33CHCH22CHCH33
GestonoroneGestonorone caproatocaproato((DepostatDepostat)) ((MeccMecc. 1.). 1.)
OO
OO
OO
OO
HH33CC
CHCH33
CHCH33
������������� ���� � ����
9
NUOVI ANTIANDROGENINUOVI ANTIANDROGENI
BicalutamideBicalutamide ((CasodexCasodex)Analogo di Flutamide e Analogo di Flutamide e AnandroneAnandrone,,
1010--15 volte più attivo15 volte più attivo
Agisce con meccanismo 3.Agisce con meccanismo 3.Inibisce il legame dell'androgeno col Inibisce il legame dell'androgeno col
recettore cellularerecettore cellulareUsato nel carcinoma prostatico anche in Usato nel carcinoma prostatico anche in associazione con superagonisti LHRH associazione con superagonisti LHRH
((LeuprorelinaLeuprorelina, , GoserelinaGoserelina))
FFNCNC
CFCF 33
OO
NNHH 33 CC OHOH
CHCH22SS
OOOOHH
FinasterideFinasteride ((ProscarProscar))(4(4--azasteroide con funzione azasteroide con funzione lattamelattame αα,,ββ--insaturo)insaturo)
Agisce con meccanismo 2.Agisce con meccanismo 2.Inibitore della 5Inibitore della 5αααααααα--reduttasireduttasi
Usato nella ipertrofia prostatica benignaUsato nella ipertrofia prostatica benignaNNOO
HH
OONHNH CC
CHCH 33
CHCH33CHCH33
CHCH33
CHCH33
������������� ���� � ����
1818
Iperplasia prostatica benigna (BPH)(50% della popolazione maschile > 60 anni)
Dopo il cancro polmonare, quello della prostata è il più ricorrente nei maschi
Malattie prostaticheMalattie prostaticheMalattie prostatiche
10
1919
����� �������� ��� ���������������� ���������� ��������������
���������������������������������� ������������������������
Prostata (cancro)
AndrostendioneTestosterone
Corticale surrene
inibitoriinibitoribiosintesibiosintesi androgeniandrogeni
(CYP17)(CYP17)
EstrogeniEstrogeni
AgonistiAgonisti GnRHGnRH
AntiandrogeniAntiandrogeni
Testicoli
Ipotalamo
GnRH
Adenoipofisi
LH / FSH
2020
�������������� ����������
�������������������� ������
���������� ����������������
O
O
Cl
O
O
Ciproterone acetato (AndrocurR)
NO2
CF3
HN O
Flutamide (FugerelR)
Pyr His Trp Ser Tyr D-Ser
t-Butyl
Leu Arg Pro-NH Buserelin(SuprefactR)
OPO3Na2
Na2O3PO Dietilstilbestrolo -difosfato(HonvanR)
11
2121
O
OH
OH
OH
DHT
5ααααR NADPH
Testosterone
- 5ααααR - NADP +H
OH
O5ααααR
NADP +
-
N
ONH2
H +
NADP-H
5ααααR - NADPH
5ααααRδ−δ−δ−δ− δ+δ+δ+δ+
OH
ONH
H
NH2
O
����������αααα������������������������������αααααααα��������������������
2222
O
OH
A B
C D
substrato
Inibitoresteroidomimetico
X
δ δ δ δ −−−−O δ +δ +δ +δ +
HOOC
X
NO
lipofilico :
N
OAlkyl
H, Alkyl
������������ ��������������������
���������������������� ����������
��αααααααα��������������������
12
2323
������������������������������������������������������������������������� �!��!����� �!��!��
�"�"�� #$%&#$%&����''���!������!��� ��������� ������������ ���>>>>>>>> &$&$������