Quando sospettare una immunodeficienza: la storia di Flavio Bianca Laura Cinicola Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile Coordinamento scientifico Salvatore Cucchiara Mario De Curtis Marzia Duse Vincenzo Guidetti Vincenzo Leuzzi Bruno Marino Segreteria scientifica Luigi Tarani Giancarlo Tancredi Sede Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche Policlinico Umberto I - Sapienza Università di Roma Cosa c'è di appropriato e inappropriato nelle cure del bambino 10/11 febbraio 2017 Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile Policlinico Umberto I Sapienza Università di Roma
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Quando sospettare
una
immunodeficienza:
la storia di Flavio
Bianca Laura Cinicola
Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile
Coordinamento scientifico
Salvatore Cucchiara
Mario De Curtis
Marzia Duse
Vincenzo Guidetti
Vincenzo Leuzzi
Bruno Marino
Segreteria scientifica
Luigi Tarani
Giancarlo Tancredi
Sede
Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche
Policlinico Umberto I - Sapienza Università di Roma
Cosa c'è di appropriato e
inappropriato nelle cure del
bambino
10/11 febbraio 2017
Dipartimento di Pediatria e
Neuropsichiatria Infantile
Policlinico Umberto I
Sapienza Università di Roma
Giunge alla nostra prima osservazione, trasferito da altro ospedale, per:
DISTRESS RESPIRATORIO e persistenza da 1 mese di
ADDENSAMENTO POLMONARE DEL LOBO SUPERIORE DESTRO
ESAME OBIETTIVO
• T°36.3°C
• Scarsa crescita ponderale
• Scarsa reattività e interazione mimica, ipotonia assiale e dei flessori del collo
• SpO2 98% in Ossigenoterapia con n.c.
• Modesta dispnea
• Discreta penetrazione d’aria su tutto l’ambito, rantoli crepitanti diffusi.
Flavio, 2 mesi
ANAMNESI FAMILIARE
I
II
III
Madre: Tiroidite di Hashimoto
Poliabortività
Nonna Materna: Deceduta a 80 anni per ictus cerebrale
Poliabortività
Flavio, 2 mesi
Flavio, 2 mesi
ANAMNESI FISIOLOGICA
Gravidanza: Ricovero per iperemesi gravidica nel 1 trimestre con importante calo
ponderale. Distacco di placenta al 3 mese risolto con il riposo.
Nato a 39 sett EG da TC elettivo, PN 2950 gr.
Periodo neonatale nella norma
Allattamento con latte formulato
Screening neonatale nella norma
ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA
Nel 1 mese di vita tosse frequente e rinite
Discreta crescita ponderale, a 40 giorni peso 3550 gr
Difficoltà di alimentazione con frequenti rigurgiti dalla nascita
Flavio, 2 mesi
ANAMNESI PATOLOGICA PROSSIMA
A 1 MESE DI VITA : COMPARSA DI INAPPETENZA E VOMITO,
FEBBRE ELEVATA (T MAX 39°C) E STATO SOPOROSO
Ricovero presso altra struttura:
ESAME OBIETTIVO
• T° 39.3°C
• Cute marezzata, brividi, refill 3-4 sec
• Modesta dispnea
• SpO2 98% aa, discreta penetrazione d’aria su tutto l’ambito polmonare, rumori grossolani trasmessi dalle alte vie.
• Es urine a fresco: tappeto di GB, batteri coliformi
TERAPIA
Gentamicina e Ampicillina+ Sulbactam
Fluidoterapia con sf a 15 ml/h
Aerosolterapia e lavaggi nasali con sf.
UROSEPSI
NEI GIORNI SUCCESSIVI….
RIDUZIONE DELL’INTROITO ALIMENTARE
PERSISTENZA DELLA FEBBRE
DISPNEA INGRAVESCENTE
ALL’AUSCULTAZIONE DEL TORACE RANTOLI CREPITANTI DIFFUSI
DESATURAZIONE
TRASFERITO IN TIP
Rx torace: area di addensamento parenchimale apicale dx congestione ilare bilaterale, > a dx
POLMONITE
NEI GIORNI SUCCESSIVI…. IN TIP
Terapia: Ossigenoterapia (2 l/min nc) Ceftriaxone e teicoplanina ev Betametsone os Fluidoterapia IVIG
Esami di laboratorio: Emocromo: GB 3.230/mm3 N 2380/mm3 73.7% L 281/mm3 8.7% E 458/ mm3 14.2%Immunoglobuline sieriche: IgG 317 mg/dl, IgM 15 mg/dl IgA 8 mg/dl Tampone nasofaringeo per virus e batteri respiratori(B. pertussis e parapertussis, L.
Pneumophila, M. e C pneumoniae) : negativo Esame microscopico e colturale espettorato: negativo Emocoltura: negativa SVP: nella norma
Esami strumentali: Ecografia reni e vie urinarie: nella norma Ecocardiodoppler: nella norma
Rx torace: permane l’area di consolidamento parenchimale apicale dx, riduzione dell’impegno dell’interstizio polmonare parailare ble
NEI GIORNI SUCCESSIVI…. IN TIP
Lieve miglioramento delle condizioni generali: Apiretico
Si alimenta
MAReperto toracico auscultatorio invariato
Ancora necessità di ossigenoterapia
TC TORACEConsolidamento parenchimale atelettasico con alcuni broncogrammi aerei contestuali del segmento apicale e anteriore del lobo sup e del lobo medio polmone dx. Accentuazione trama interstizio-alveolare del restante parenchima del lobo sup polm dx areato e in sede peribroncovasale ble.
IPOTESI DIAGNOSTICHE
Polmonite in Sepsi neonatale tardiva? PRO: Età, modalità di insorgenza, infezione da E. Coli
Immunodeficienza? PRO: linfopenia, poliabortività
CONTRO: Iniziale normalità dei parametri immunologici, non diarrea
Malattia da RGE? PRO: Rigurgiti dalla nascita polmonite ab ingestis
Fibrosi cistica? PRO: tosse dalla nascita
CONTRO: screening neonatale negativo
Discinesia ciliare? PRO e CONTRO: tosse e rinite dalla nascita
PRESSO IL NOSTRO OSPEDALE (età 2 mesi)
PERSISTENZA DEL QUADRO CLINICO
ESAMI DI LABORATORIO
Emocromo: GB 2230/mm3 N 770/m3 34.5% L 150/mm3 6.9% E 990/mm3 54.4%
ESAMI STRUMENTALI
Rx torace: notevole intrappolamento aereo
con opacamento di gran parte del lobo
superiore di destra, parzialmente collassato.
Aree disventilanti anche al lobo medio e alle basi.
Fitta infiltrazione peribronchiale con fine
compromissione dell’interstizio polmonare. Ili congesti.
Non versamento plerico
TERAPIA
Claritromicina e Meropenem
HNFC 4l/min FiO2 60%
Fluidoterapia
Aerosolterapia
IPOTESI DIAGNOSTICHE
Esofagografia opaca: “il contrasto rimane a lungo nell’esofago e si
osserva restringimento del lume nel tratto sovra-cardiale, verosimilmente in
rapporto ad ACALASIA. A tratti si è notata fluoroscopicamente apertura “a
scatto”, con successivo RGE…”
POLMONITE AB INGESTIS
IPOTESI DIAGNOSTICHE
SCRENING NEONATALE NEGATIVO
GENETICA PER FC NEGATIVA
BRUSHING NASALE NELLA NORMA
FIBROSI CISTICA/DISCINESIA CILIARE
IPOTESI DIAGNOSTICHE
A NEOPLASIE • SVP: N 61%, L 9%, M 15%, E 14%, B 1%, morfologia piastrinica: anisocitosi
morfologia eritrocitaria: macrociti• PUNTATO MIDOLLARE non piu’ necessario
IMMUNODEFICIENZA SECONDARIA
A INFEZIONE• Emocoltura negativa • Coprocoltura negativa • Urinocoltura negativa• Tampone faringeo: normale flora • Tampone rettale: Pseudomonas Aeruginosa• BAL positivo per VRS, negativo per altri virus respiratori, germi comuni, CMV, P carinii• CMV ed EBV DNA negativi
IPOTESI DIAGNOSTICHE
IMMUNODEFICIENZA PRIMITIVA
IPOGAMMAGLOBULINEMIA TRANSITORIA DELL’INFANZIA NON DIAGNOSTICABILE PRIMA DEI 3 ANNIDIAGNOSI DI ESCLUSIONE
IMMUNODEFICIENZA COMBINATA SEVERA ANAMNESI FAMILIARE (POLIABORTIVITA’)ESORDIO CLINICO PRECOCE (A 1 MESE DI VITA, UROSEPSI E POLMONITE)EOSINOFILIA
-ESAMI DI LABORATORIO SUGGESTIVI PER IMMUNODEFICIENZA SEVERA COMBINATA DA DEFICIT DI ADA DEAMINASI (ADA SCID):LEUCOPENIA INGRAVESCENTE con prevalente LINFOPENIA ALL’ESORDIO LIVELLI LINFOCITI >500/mm3
IPOTESI DIAGNOSTICHE
IMMUNODEFICIENZA PRIMITIVA
-
ADA SCID
Diagnosi di ADA SCID:
1)riconoscimento di manifestazioni cliniche
tipiche della malattia
2)la loro conferma attraverso analisi
biochimiche e genetiche
ADA SCID
1) riconoscimento di manifestazioni cliniche
tipiche della malattia 1. SCARSO ACCRESCIMENTO
2. INFEZIONI GRAVI CHE COINVOLGONO PIU’ APPARATI E MOLTO PRECOCI
3. COINVOLGIMENTO SISTEMICO- anomalie scheletriche, con quadri di displasia ossea e condrale, svasatura
della giunzioni condro-costali e alterazioni del corpo vertebrale. • Rx scheletro in toto: Lieve deficit di ossificazione perisuturale. Lieve deformazione a
coppa delle metafisi costali. Maturazione scheletrica arretrata. Mancato sviluppo delle ossa del carpo.
- anomalie epatiche, con lieve-moderata ipertransaminasemia ed epatite• Fegato di dimensioni ai limiti alti, lieve aumento delle transaminasi
- neurologiche, con ritardo di sviluppo, alterazioni del tono muscolare e sordità neurosensoriale
• Consulenza neurologica: Scarsa reattività e interazione mimica, ipotonia assiale e dei flessori del collo.
ADA SCID
DIAGNOSISNewborn screening-in DBS from neonates by demonstrating a reduced level of T-cell receptor excision circles (TRECs) in extracted DNA. -Elevated levels of Ado and dAdo in extracts of dried blood spots (DBS), quantified using tandem mass spectrometry, is a sensitive method for screening neonates for ADA deficiency
Diagnostic criteria-Less than 1% of normal ADA catalytic activity in hemolysates or extracts of dried blood spots (DBS)-Lymphopenia present at birth. The total blood lymphocyte count is usually lower than 500/µL (normal for neonates: 2,000 to >5,000).-All lymphoid lineages (T-, B-, and NK-cells) are depleted as demonstrated by flow cytometry.-Serum immunoglobulins are low and no specific antibody response to infections and immunizations is observed.Biochemical markers of ADA deficiency: Elevated deoxyadenosine triphosphate (dATP) or total dAdo nucleotides
(dAXP) in erythrocytes and Elevated Urinary dAdo. These markers may help to confirm the diagnosis and to monitor therapies intended to restore ADA function.-Gene analysis ADA is the only gene associated with ADA deficiency. Sequence analysis can identify most known ADA pathogenic variants, except for large deletions, which are detected by deletion/duplication analysis.
2) conferma attraverso
analisi biochimiche e
genetiche
Modif. da M. Hershfield Adenosine Deaminase Deficiency GeneReviews 2014
ADA SCID
Management
Treatment of manifestations: Infections are treated with specific antibiotic, antifungal, and antiviral agents and administration of intravenous immunoglobulin (IVIg); prophylaxis is provided for Pneumocystis jiroveci infection.
Prevention of primary manifestations: Restoration of a functional immune system is essential. -bone marrow/stem cell transplantation (BMT/SCT) from an HLA-identical healthy sib or close relative-Enzyme replacement therapy (ERT) with polyethylene glycol-modified bovine adenosine deaminase (PEG-ADA, Adagen®)-Gene therapy
Modif. da M. Hershfield Adenosine Deaminase Deficiency GeneReviews 2014
ADA SCID
Esami strumentali: RX torace: fine reticolazione della trama polmonare, non addensamenti
FOLLOW UPEsami di laboratorio:Emocromo: GB 11360/mm3 N 6280/mm3 55.3% L 2250/mm3 19.2% E 470/mm3 4.1%
Clinicamente:Respiro spontaneo in aria ambiente Non dispnea Obiettività toracica nella normaBuona crescita Vigile e reattivo, adeguata risposta agli stimoli
