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Corso ECM FAD "Metodologia degli studi clinici di terapi combinata nelle neoplasie testa-collo" http://fad.accmed.org - Accademia Nazionale di Medicina


Spesso i risultati di uno studio clinico vengono presentati in assenza dell’indicatore di effetto (Relative Risk, RR; Odds Ratio, OR; Hazard Ratio, HR) ma con in evidenza il valore di “P”. Si ricorda che “P” è la probabilità di osservare un risultato falsamente positivo (di concludere cioè che il trattamento ha dimostrato l’efficacia desiderata, quando ciò non sia vero nella realtà). Evidentemente quindi “P” non è un indicatore di beneficio.

Referenze: Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11: 21-28.


Il posizionamento dell’intervallo di confidenza (o meglio dell’estremità destra dello stesso) rispetto alla linea di non-effetto indica la presenza o meno di significatività statistica dell’effetto osservato. Tutti e tre gli esempi riportati nella diapositiva sono corroborati da significatività statistica (l’estremità destra dell’intervallo di confidenza non interseca la linea di non-effetto), a indicare che la differenza osservata nel campione non è verosimilmente (con probabilità di risultato falsamente positivo <5%) dovuta al caso. Tuttavia da questo tipo di interpretazione non si ricava alcuna informazione sulla rilevanza clinica dell’effetto.


La significatività statistica (indicata dal valore di “P”) indica appunto quanto ciò che si osserva nello studio possa essere affidabile (rispetto al Vero, che ovviamente non conosciamo)… … mentre la rilevanza clinica riguarda l’entità del beneficio indotto dal trattamento con riferimento al target clinico preordinato.



È utile inserire come elemento addizionale nel Forest Plot il livello di efficacia desiderato in sede di pianificazione dello studio e ritenuto quindi il beneficio minimo di rilevanza clinica che si intendeva perseguire.


Per quanto sopra uno studio clinico potrà essere considerato ”positivo” quando: • la dimensione preordinata di delta sia effettivamente di rilevanza clinica • tale obiettivo (clinico) venga raggiunto nel corso dello studio. Referenze: Ocana A, Tannock IF. When are “positive" clinical trials in oncology truly positive? J Natl Cancer Inst 2011; 103: 16-20.


Naturalmente la precisione con cui l’obiettivo clinico viene raggiunto può variare. In questo primo caso, sia la stima puntuale (quanto osservato nello studio) sia l’intervallo di confidenza (indicatore di variabilità della stima) risiedono a sinistra della soglia di rilevanza clinica: il risultato è quindi rilevante e del tutto affidabile. Tuttavia questa è una situazione di riscontro assai raro, magari associata a un braccio di controllo troppo debole.


In questo esempio gemcitabina ottiene un risultato (HR = 0.55) migliore di quanto definito come beneficio minimo di interesse clinico (HR =0.68). Tale risultato rimarrebbe rilevante anche se fosse vera la più sfavorevole delle ipotesi (limite destro dell’intervallo di confidenza HR =0.67).

Referenze: Zhang L, Huang Y, Hong S, et al. Gemcitabine plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2016; 388: 1883-1892.


Nella seconda delle situazioni prese in considerazione, la stima puntuale si colloca a sinistra della soglia di rilevanza clinica, mentre l’intervallo di confidenza la interseca: il risultato è quindi rilevante e affidabile in misura dipendente dal grado di sovrapposizione tra intervallo di confidenza e linea di rilevanza clinica. In ogni caso questa situazione dovrebbe rappresentare il requisito minimo per accettare un risultato come clinicamente interessante.


Questo è il caso dello studio RTOG-0234, dove la stima puntuale dell’efficacia della combinazione CT-RT e cetuximab è superiore all’obiettivo inizialmente definito per lo studio (33%). Il limite destro dell’intervallo di confidenza della stima si colloca invece a un livello inferiore di efficacia (4%).

Referenze: Harari PM, Harris J, Kies MS, et al. Postoperative chemoradiotherapy and cetuximab for high-risk squamous cell carcinoma of the head and neck: Radiation Therapy Oncology Group RTOG-0234. J Clin Oncol 2014; 32: 2486-2495.


Nella terza delle situazioni prese in considerazione, la stima puntuale si colloca a destra della linea di rilevanza clinica, e (naturalmente) l’intervallo di confidenza la interseca: il risultato è quindi (semplicemente) statisticamente significativo. Ciò a indicare che in termini numerici la differenza osservata a favore del trattamento sperimentale non è ragionevolmente dovuta al caso, tuttavia la dimensione della stessa non è tale da venire considerata come clinicamente rilevante.


Questo è il caso dello studio FLEX, dove la stima puntuale dell’efficacia di cetuximab (12.9% di riduzione relativa del rischio di morte) è inferiore all’obiettivo inizialmente definito per lo studio (20%).

Referenze: Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525-1531.


Nel caso di punteggi ottenuti da questionari somministrati ai pazienti (per es. qualità di vita), il valore numerico è di per sé di difficile interpretazione clinica. La MID (Minimal Interesting Difference) fornisce ai clinici un chiaro riferimento per l’interpretazione di un effetto rilevato sull’outcome in termini di successo/insuccesso, e quindi permette di definire un paziente come “responder”.


Nel caso presente tutte le differenze nel Composite Score del questionario UW-QoL-R risultate statisticamente significative, sono tuttavia da considerarsi come non rilevanti, in quanto l’entità delle differenze osservate è sempre inferiore alla M.I.D. =16 punti.

Referenze: Vartanian JG, Carvalho AL, Yueh B, et al. Long-term quality-of-life evaluation after head and neck cancer treatment in a developing country. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130: 1209-1213.


Tornando ai parametri di Confidence e nello specifico alla Imprecision, è ora più facile mettere in relazione l’ampiezza dei limiti di confidenza con la soglia di rilevanza clinica. Si parla infatti di imprecisione quando l’intervallo di confidenza della stima di effetto sia compatibile con conclusioni cliniche di segno opposto, e queste siano di entità tale da ritenersi di rilevanza clinica.


Questa slide indica graficamente i diversi livelli di imprecisione sulla base dell’intervallo di confidenza e della soglia di rilevanza clinica prestabilita.


In questo caso vi è una seria Imprecisione, poiché il risultato osservato è compatibile sia con un effetto tendenzialmente negativo (HR =1.41) sia con un effetto positivo (HR = 0.59) di rilevanza clinica anche maggiore rispetto a quanto previsto in sede di pianificazione dello studio (HR =0.625).

Referenze: Cohen EE, Karrison TG, Kocherginsky M, et al. Phase III randomized trial of induction chemotherapy in patients with N2 or N3 locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2014; 32: 2735-2743.


In uno studio di non inferiorità la dimostrazione di rilevanza clinica è insita nella definizione del margine di non-inferiorità.


Sfortunatamente la definizione del margine di non inferiorità è un processo non standardizzato, legato cioè al giudizio dei singoli sperimentatori e alle singole situazioni sperimentali.


È necessario fare rilevare che la dimostrazione di non-inferiorità è legata SOLO dalla posizione dell’estremità destra dell’intervallo di confidenza. È indipendente da dove si collochi la stima puntuale dell’effetto (in relazione alla linea di non-effetto).


In uno studio di non inferiorità dovrebbero essere eseguite sia l’analisi Intention To Treat (ITT) sia l’analisi Per Protocol (PP)… … questo per verificare che un’eccessiva deviazione dalla schedula di trattamento prevista non vada a mascherare una possibile inferiorità del trattamento sperimentale rispetto al trattamento di controllo. Sia FDA sia EMA concordano infatti che entrambe le analisi (ITT e PP) dovrebbero essere eseguite, e che per concludere nel senso della non-inferiorità i risultati dovrebbero “andare nella stessa direzione”.


Si ha invece un’evidenza di non inferiorità: • in tutti i casi in cui l’estremità dx dell’intervallo di confidenza intersechi la linea

corrispondente al margine M di non-inferiorità • indipendentemente da dove si collochi l’estremità dx dell’intervallo di confidenza

(rispetto alla linea di non effetto)*

* nell’esempio a sx: • in termini numerici la differenza osservata a sfavore del trattamento

sperimentale non è ragionevolmente dovuta al caso (il dato è statisticamente peggiore)

• tuttavia non si può parlare di “inferiorità” in termini clinici, in quanto buona parte dell’intervallo di confidenza si colloca nel territorio della “non-inferiorità” (cioè a sinistra del margine M).



Date post:	28-Aug-2020
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