Prevenzione della

Sindrome Metabolica

Barbara Predieri

Laura Lucaccioni, Lorenzo Iughetti

DAI Materno Infantile, U.O. di Pediatria

Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Modena

Sindrome Metabolica in età evolutiva

Il rapido aumento della prevalenza dell’obesità infantile verificatisi negli

ultimi anni a livello mondiale è responsabile della comparsa, già in età

evolutiva, di patologie riscontrate in età adulta e definite dal termine

sindrome metabolica (MetS). sindrome metabolica (MetS).

L’obesità determina lo sviluppo di insulino-resistenza (IR - fattore chiave

nella patogenesi della MetS), diabete di tipo 2 (T2DM), ipertensione e

steatosi (NAFLD) importanti nel determinismo di patologia

cardiocascolare (CVD).

31/03/20122 Sessione Ginecologia Pediatrica

Sindrome Metabolica in età evolutiva

La MetS in età evolutiva non è soltanto un argomento scientificamente e

clinicamente rilevante, ma è anche una problema controverso e complesso

con molte domande ancora aperte:

“Cos’è la MetS?” “Cos’è la MetS?”

“Com’è la situazione nei bambini?”

“Che contributo dà il tessuto adiposo?”

“Come possiamo predirla?”

“Quando e come prevenire?”

31/03/20123 Sessione Ginecologia Pediatrica

Definizione di MetS (Lee et al., J Pediatr 2008)

31/03/20124 Sessione Ginecologia Pediatrica

Weiss et al., N Engl J Med 2004; Cook et al., Arch Pediatr Adolesc Med 2003; Ford et al., Diabetes Care 2005; Cruz et al., J Clin Endocrinol Metab 2004)

20. American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 45. Update on the 1987 Task Force Report on High Blood Pressure in Children and Adolescents Pediatrics 1996; 46. NGHS Coordinating Center. NHLBI Growth and Health Study (NGHS) Data Monitoring Report. Baltimore, MD: Maryland Medical Research, 1998; 47. Fernandez et al., J Pediatr 2004; 48.

Hickman et al., Prev Med 1998)

Il tessuto adiposo viscerale…

… indipendentemente dal BMI, è stato associato a IR nei bambini e negli

adolescenti

(Lee et al., Diabetes Care 2007; Bacha et al., Diabetes Care 2006; Weiss et al., J Clin Endocrinol Metab 2005)

… è associato a stress ossidativo e disfunzione endoteliale, e sembra … è associato a stress ossidativo e disfunzione endoteliale, e sembra

contribuire al rischio di T2DM e CVD

(Lee et al., Diabetes Care 2007; Evans et al., Diabetes 2003; Sinaiko et al., Circulation 2005)

… il tessuto adiposo viscerale…

un fattore predittivo di disturbo metabolico o cardiovascolare(Lee et al., J Pediatr 2006; Björntorp, Arteriosclerosis 1990)

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica5

Il tessuto adiposo viscerale…

La circonferenza vita (WC) è il parametro clinico associato

… mentre il BMI è associato al tessuto adiposo sottocutaneo

(Brambilla et al., Int J Obes 2006)(Brambilla et al., Int J Obes 2006)

Nei bambini la WC è stata identificata come un promettente indice di

distribuzione del grasso addominale e come utile-accettabile

marker di rischio per disturbi cardiometabolici

(Janssen et al., Pediatrics 2005; Hirschler et al., Arch Pediatr Adolesc Med 2005)

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica6

Il tessuto adiposo viscerale… (Steinberger et al., Circulation 2009)

“… visto il significativo aumento dellaWC nei bambini ed adolescentiverificatosi nelle ultime due decadi in USA, un marker di obesità

addominale dovrebbe essere considerato come componente importantenella definizione di MetS in età evolutiva.

… sembra che la distribuzione del grasso corporeo sia un determinanteimportante nell’espressione del rischio in età infantile. … lo statement importante nell’espressione del rischio in età infantile. … lo statement dell’American Medical Association and the Centers for Disease Control and Prevention Task Force on Assessment, Prevention, and Treatment of

Childhood Obesity

non ha raccomandato l’utilizzo dellaWC nella pratica clinica dei

bambini asserendo

“l’incompletezza delle informazioni e la mancanza di linee guidaspecifiche clinicamente applicabili”.

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica7

Il tessuto adiposo viscerale…

Rapporto WC/altezza presenta vantaggi: età- e sesso-indipendente, facile da determinare

(Savva et al., Int J Obes Relat Metab Disord 2000; Hara et al., J Atheroscler Thromb 2002)

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica8

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica9

Prevalence of MetS was (p<0.001):

� 2.4% in normal weight

� 20.8% in overweight

� 68.8% in obese patients

Definizione di MetS (Zimmet et al., Pediatric Diabetes 2007 )

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica10

Globesity!!

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica11

Considerando che la MetS è “guidata” dall’obesità, la prevalenza di quest’ultima fortemente influenza la prevalenza della MetS.

6.9%Weiss, 2004

41.3%Boney, 2004

7.3%Invitti, 2006

Prevalenza di

MetS a Modena

con criteri diversi

13.9%NECP/ATP III

Calcaterra, 2007

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica12

11.6%Cook, 2003

35.3%Rodriguez-Moran, 2004

24.8%Viner, 2005

14.5%Druet, 2006

Take home messages

� la gravità dell’obesità e la prevalenza di MetS sono fortemente associate

� non vi è accordo completo sulla definizione di MetS in età evolutiva

� i criteri utilizzati per la MetS in età adulta non possono essere utilizzati neibambini poiché la costante evoluzione dello stato puberale modifica i datiantropometrici e biochimici utilizzati come criteriantropometrici e biochimici utilizzati come criteri

� WC/Ht può essere considerato un buon predittore di accumulo di grasso viscerale e conseguentemente di MetS

� valore equivalente dato ai diversi items, nessuna prova del rischio cumulativoassociato al numero di criteri

� non inclusione di fattori dei markers dell’infiammazione …

� … ed altro

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica13

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica14

Patogenesi della MetS

Sessione Ginecologia Pediatrica

(Steinberger, AHA Scientific Statement; Circulation 2009)

31/03/201215

Patogenesi della MetS (Garlic et al., Mol Cell Endocrinol 2009)

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Patogenesi della MetS

31/03/201217 Sessione Ginecologia Pediatrica

E il fegato?

� Adult male Wistar rats

� Controls: 1310 KJ/100g; total energy as carbohydrate 60%, fat 10%, and protein 30%

� Test group = free access to a highly-palatable diet (HPD): 1010 KJ/100g; total energy as carbohydrate 65%, fat 16%, and protein 19%

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica18

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica19

Histologic sectioning for the liver:

A) normal liver

B) steatosis fatty liver grade I

C) steatosis fatty liver grade II

Lo studio indica come l’obesità dieta indotta determini IR

epatica e conseguentemente NAFLD probabilmente tramite

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica20

C) steatosis fatty liver grade II

D) steatohepatitis grade I

Note: The arrows indicate the presence of adipocytesalterazione dell’espressione e dell’attivazione delle proteine

di segnale dell’insulina …

… tale deficit di espressione proteica può anche indurre IR

sistemica (T2DM ecc)

The incidence of NAFLD in MetSpatients reached 84.61%, which was

significantly higher than that of hypertension (57.46%) and glucose metabolic anomalies (22.62%), and almost equal to the prevalence of

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica21

almost equal to the prevalence of dyslipidemia (89.14%)

This indicates that NAFLD might be an early stage mediator for

prediction of MetS

Take home messages

� La MetS, considerata fino a pochi anni fa appannaggio dell’età adulta, è giàriscontrabile in bambini ed adolescenti con sovrappeso/obesità

� Potenziali meccanismi che contribuiscono alla patogenesi della MetScomprendono la disregolazione dello stress sistem e lo sviluppo di uno stato proinfiammatorio e protrombotico come risultato della produzione

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica22

stato proinfiammatorio e protrombotico come risultato della produzione di citochine e/o disregolazione del tessuto adiposo in eccesso

� L’IR legata all’obesità favorisce l’insorgenza di T2DM e dislipidemia chesono i principali fattori associati alla NAFLD

� NAFLD e MetS spesso sono presenti contemporaneamente negli stessi bambini obesi, e l’IR è il probabile evento chiave

� NAFLD ora è considerata l'espressione epatica di MetS

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica23

PCOS

� Stigmate principale: IPERANDROGENISMO

� 5 caratteristiche fondamentali:

Disordini mestruali

Segni cutanei di iperandrogenismo (acne, irsutismo, alopecia)

(Bremer AA, Metab Syndr Relat Disord 2010)

31/03/201224 Sessione Ginecologia Pediatrica

Segni cutanei di iperandrogenismo (acne, irsutismo, alopecia)

Obesità

Disordini delle gonadotropine

Reperto ecografico di ovaio policistico

� Spesso associata ad IR e/o difetti della secrezione di insulina

PCOS in età evolutiva

Criteri diagnostici nella bambina/adolescente:

Oligo-amenorrea 2 anni dopo il menarca

Iperandrogenismo clinico (irsutismo, acne, alopecia)

Iperandrogenismo biologico (alte concentrazioni di T)

IR o iperinsulinismo

Ovaio policistico

31/03/201225 Sessione Ginecologia Pediatrica

(Bremer AA, Metab Syndr Relat Disord 2010)

PCOS in età evolutiva (Bremer AA, Metab Syndr Relat Disord 2010)

31/03/201226 Sessione Ginecologia Pediatrica

Take home messages

� La PCOS è un disturbo comune complesso, in cui più aspetti genetici, metabolici e ormonali non riescono a interagire correttamente conducendo ai sintomi caratteristici della malattia

� La prevalenza di PCOS aumenta proporzionalmente al grado di IR e all’aumento di adiposità

Non esistono linee guida su diagnosi e gestione della PCOS nella � Non esistono linee guida su diagnosi e gestione della PCOS nella popolazione pediatrica; la valutazione clinica nel sospetto di PCOS è volta ad escludere altre cause di eccesso di androgeni e disfunzioni mestruali

� Così come la NAFLD è stata recentemente proposta manifestazione epatica della MetS, sembra altamente plausibile che PCOS ne sia la manifestazione ovarica

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica27

Quando prevenire?

Più in là nel tempo …

31/03/201228 Sessione Ginecologia Pediatrica

… fin dal periodo neonatale

Patogenesi della MetS

31/03/201229 Sessione Ginecologia Pediatrica

Preterm infants …

… aggressive nutrition and accelerated growth in the early postnatal period

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica30

… aggressive nutrition and accelerated growth in the early postnatal period

have been associated with the development later in life of an increased and

aberrant adiposity which is a marker of morbidity risk.

Indeed preterm infants may be at risk for adverse metabolic outcomes, i.e.

cardiovascular disease and diabetes in adult life

… fat mass was significantly higher in the preterm group as compared to

the term group

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica31

the term group 14.8±4.4% vs. 8.59±3.7, P<0.0001

more immature the preterm infant is, the higher the risk

of showing a higher fat accretion

31/03/201232 Sessione Ginecologia Pediatrica

The PREMA study was conducted

� to construct a risk score for MetS in adolescence using natal, parental and

childhood characteristics

� to test the predictive accuracy of this score via its application to an independent

population of adolescents

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica33

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica34

“Developmental origins of disease”

� … secondo cui la malnutrizione fetale in periodi critici dello sviluppo in utero e durante l'infanzia provoca cambiamenti permanenti nella struttura corporea e nel metabolismo con conseguente suscettibilità in età adulta a sviluppare CVD e malattie metaboliche

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica35

La co-esistenza di basso peso alla nascita, bassi valori di

circonferenza cranica e storia familiare di genitori sovrappeso/

obesi può essere utile per l'individuazione dei bambini a rischio di

sviluppare MetS in età adolescenziale.

Modelli familiari e stile di vita …

… tutto parte da qui

31/03/201236 Sessione Ginecologia Pediatrica

Continuum fra obesità infantile e

dell’età adulta con

conseguente precoce rischio

multi-organo

Clinical implications for pediatric MetS

multi-organo

31/03/201237 Sessione Ginecologia Pediatrica

Clinical implications for pediatric MetS

Pediatric clinicians may put more emphasis on healthy lifestyle promotion and

obesity prevention and treatment rather than targeting specific metabolic

alterations. Indeed, advocating weight maintenance rather than weight loss

during the years of physical growth, may lead to BMI reduction and

cardiovascular risk minimization

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica38

Corretto stile di vita!!

Attività fisica

� è utile per la gestione del peso e per la prevenzione delle complicanze dell’obesità (Steinberger et al., Circulation 2009)

� associazione tra attività fisica e riduzione dei livelli di � associazione tra attività fisica e riduzione dei livelli di citochine infiammatorie e marcatori di stress ossidativo(Steinberger et al., Circulation 2009; Roberts et al., J Appl Physiol 2006)

� attività fisica continua è positivamente correlata con la sensibilità all’insulina (Schmitz et al., Int J Obes Relat Metab Disord 2002), con una migliorata funzione endoteliale e con l’aumento dei livelli di colesterolo HDL, anche in assenza di perdita di peso nei bambini e negli adolescenti (Steinberger et al., Circulation 2009)

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica39

Corretto stile di vita!!

Alimentazione

� Dieta occidentale vs. Dieta mediterranea

una dieta ricca di frutta e verdura e, quindi, di antiossidanti � una dieta ricca di frutta e verdura e, quindi, di antiossidanti e micronutrienti in aggiunta alle fibre (Steffen et al., Am J Clin Nutr2003), riduce il rischio di malattia cardiovascolare

� studi condotti sulla popolazione adulta hanno dimostrato una relazione inversa tra i fattori infiammatori e assunzione con la dieta di vitamina C, carotene, magnesio e acidi grassi a catena lunga (Kromhout et al., Circulation 2002; Song et al., DiabetesCare 2005)

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica40

Chi sono gli attori?

Bambino

Famiglia

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica41

Bambino

AdolescenteIstituzioni

Scuola

Pediatra

Famiglia

Predisposizione genetica

Modalità di allattamento

Conoscenze nutrizionali, abitudini di spesa e cottura degli alimenti, stili alimentari

Genitori quali o come

Sport e tempo liberoOfferte carenti da parte

delle scuoleCarenza di campi di

gioco nelle zone di abitazione

Strade poco sicureCarenza di piste ciclabiliOfferta eccessiva di

inattività fisica (soprattutto TV)

AlimentazionePubblicità e politica

finanziariaSpiegazioni/ chiarimenti

insufficienti (etichettatura assente/carente)

Offerta eccessiva di alimenti ricchi in energia e grassi

Scuole come mercato di

Educazione ed istruzione

Educazione sanitaria insufficiente in asili e scuole

Informazione insufficiente attraverso i mass media

Influssi culturaliCarente informazione

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica42

Ambiente che stimola l’obesità

Genitori quali o come esempio per l’organizzazione del tempo libero

(soprattutto TV) Scuole come mercato di prodotti alimentari

Spuntini, bibite ricchi di zuccheri, fast food

Carente informazione nelle visite mediche

Campagne di prevenzione nazionali

� Controllare il peso e la statura con regolarità (almeno ogni sei mesi).

� Fare cinque pasti al giorno evitando i “fuoripasto”

� Consumare almeno cinque porzioni di frutta o verdura al giorno.

� Bere molta acqua limitando le bevande zuccherate.

� Ridurre i grassi a tavola, in particolare salumi, fritti, condimenti, dolci.

� Evitare di utilizzare il cibo come “premio”.

� Privilegiare il gioco all'aperto, possibilmente almeno un'ora al giorno.

� Camminare a piedi in tutte le occasioni possibili.

� Praticare uno sport con regolarità. Non importa essere campioni a tutti i costi, ma fare esercizio fisico e divertirsi.

� Limitare la “videodipendenza” durante il tempo libero: massimo 2 ore al giorno. (www.obesità.org)

31/03/201243 Sessione Ginecologia Pediatrica

Farmaci?

� La maggior parte dei farmaci necessari per trattare la resistenza insulinica,

l’ipercolesterolemia, l’ipertensione o il T2DM siano attualmente off-label,

tuttavia sono in aumento gli studi focalizzati sul trattamento farmacologico

dell’obesità e delle sue complicanze in età evolutiva

Al momento le evidenze maggiori sono disponibili per la metformina, � Al momento le evidenze maggiori sono disponibili per la metformina,

utilizzata in modo efficace in adolescenti affetti da T2DM o PCOS, nei quali si

è osservata una diminuzione del BMI, un miglioramento della tolleranza

glucidica, dell’ovulazione e dei sintomi da iperadrogenismo durante terapia

(Burgert et al., Pediatr Diabetes 2009; De Leo et al., Hum Reprod 2006)

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica44

Conclusioni

� Si definisce MetS la presenza di …

� Tutte le condizioni che rientrano nel quadro di MetS sono determinate

dall’IR e la loro compresenza aumenta la possibilità di danno

cardiovascolare ad esordio precoce già in età evolutivacardiovascolare ad esordio precoce già in età evolutiva

� Occorre un fortissimo impegno per il riconoscimento e la rimozione

dei fattori di rischio

� Gli aspetti della MetS possono rallentare nella loro evoluzione e

perfino regredire

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica45

Pediatra

� promozione di uno stile di vita corretto cheprevenga l’obesità

� identificare precocemente i casi a rischio diidentificare precocemente i casi a rischio diobesità

� ha il compito di diagnosticare nei soggetti obesi la comparsa di complicanze metaboliche, al fine di poter instaurare un adeguato trattamento, in collaborazione con lo specialista endocrinologo

� rinforzare la motivazione della famiglia

31/03/2012Sessione Ginecologia Pediatrica46