PROGETTAZIONE DELLA SINTESI

Le “piccole” molecole organiche esercitano potenti effetti sulle macromolecole contenute negli organismi viventi. Questa potenzialità le rende utili come mezzi per la comprensione dei processi alla base della vita e come agenti farmacologici per la cura delle malattie.

Il primo tipo di approccio per ottenere piccole molecole in grado di perturbare macromolecole è chiamato target-oriented synthesis e si basa prevalentemente sull’utilizzo di prodotti naturali. Moltissimi composti naturali possono essere identificati, isolati e caratterizzati strutturalmente utilizzando varie tecniche spettroscopiche. Una volta determinata la struttura, la molecola diventa un target per la sintesi chimica.

La natura del lead compound di partenza può variare e può includere prodotti naturali, farmaci già noti, strutture ottenute mediante rational drug design basato su tecniche di molecular modelling.Quale è il lavoro del chimico farmaceutico “classico”?

Individuare una molecola che abbia un interesse da un punto di vista farmacologico; lo spunto può derivare da:

Relazioni struttura attività; Modelli farmacoforici elaborati mediante metodi computazionali; Modelli di macromolecole costruiti mediante molecular modelling; Strutture di macromolecole cristallizzate in presenza di ligandi e risolte mediante i raggi X; Prodotti naturali ad attività interessante; Farmaci già noti.

Lo scopo della chimica farmaceutica è quello di esplorare una regione di spazio chimico in prossimità di un punto con caratteristiche utili, cioè sintetizzare una serie di derivati di una molecola con interessanti proprietà farmacologiche in modo da ottimizzarne l’attività e costruire delle relazioni struttura-attività.

Elaborare uno schema di sintesi basandosi su un approccio di tipo retrosintetico.

Cercare in letteratura tutte le informazioni utili che riguardano la sintesi e la caratterizzazione di molecole il più possibile simili a quella che sta cercando di sintetizzare (banche dati).

Pianificare la sintesi e progettare le apparecchiature necessarie per le condizioni di reazione che deve utilizzare;

Effettuare la sintesi;

Isolare e purificare i prodotti della reazione;

Controllare la purezza e caratterizzare i prodotti stessi.

LA RETROSINTESI

La target-oriented synthesis e la chimica farmaceutica si sono sviluppate grazie ad una strategia generale di pianificazione della sintesi chiamata analisi retrosintetica, in cui un target complesso viene trasformato in una sequenza di strutture progressivamente più semplici effettuando formalmente le reazioni chimiche in senso inverso.

Prima dello sviluppo dell’analisi retrosintetica il problema di sintetizzare differenti molecole era risolto caso per caso.

L’introduzione di una strategia generale ha avuto un effetto rivoluzionario nel campo della sintesi chimica per tre motivi:• ha fornito ai chimici gli strumenti per sintetizzare molecole complesse in precedenza proibitive;• ha creato un linguaggio comune tra i chimici facilitando la comunicazione scientifica;• ha stabilito un codice per insegnare alle nuove generazioni

E. J. Corey (premio nobel per la chimica nel 1990, per l’invenzione dell’analisi retrosintetica): “I took a course in Advanced Synthetic Organic Chemistry…in which the major reaction of syntheses were surveyed. It was explained that very few new synthetic methods remained to be found, since only five important reactions had been discovered in the preceding fifty years. We were given numerous molecular structures as synthetic problems….My new found competence in chemical problem solving seemed to result from an automatic know how rather than from the conscious application of well-defined procedures. Nonetheless, even though I had mastered the classical reactions, designing syntheses of molecules beyond the modest level of complexity of these instructional problems still eluded me. Molecules such as morphine, cholesterol, penicillin or sucrose were so forbidding that they defined the frontiers of 1947; each seemed to be unique and to require a very high level of creativity and invention”.

Durante la prima metà del XX secolo, la maggior parte delle sintesi venivano effettuate scegliendo un opportuno materiale di partenza dopo una ricerca di tipo “trial and error” tra i composti commercialmente disponibili che presentassero una somiglianza strutturale con la molecola da sintetizzare. La pianificazione della sintesi era quindi strettamente dipendente dal punto di partenza.

E. J. Corey: “In the fall of 1957 I came upon a simple idea which led to an entirely different way of designing a chemical synthesis. In this approach the target structure is subjected to a deconstruction process which corresponds to the reverse of a synthetic reaction, so as to convert that target structure to simpler precursor structures, without any assumptions with regard to starting materials. Each of the precursors so generated is then examined in the same way, and the process is repeated until simple or commercially available structures are arrived at”.

L’analisi retrosintetica è quindi una tecnica che permette di trasformare la struttura di un target sintetico in una sequenza di strutture progressivamente più semplici fino ad arrivare a composti commercialmente disponibili. La trasformazione di una molecola in un precursore viene ottenuta mediante l’applicazione di una operazione che è l’inverso di una reazione sintetica.

In uno schema retrosintetico, ogni struttura che deriva dalla semplificazione di un target sintetico, diventa essa stessa un target per una analisi successiva.

La ripetizione di questo processo crea una serie di ramificazioni ai cui nodi si trovano le strutture chimiche via via più semplici e in cui un percorso dal basso verso l’alto rappresenta una possibile sintesi della molecola target.

Ogni passaggio retrosintetico richiede la presenza di una subunità strutturale chiave chiamata retrone che permette l’applicazione di una particolare trasformazione. Per esempio il retrone per la condensazione aldolica consiste in una unità HO-C-C-C=O; la presenza di questa subunità permette l’applicazione di questa trasformazione.

Il retrone per la reazione di Diels Alder è costituito da un anello a sei termini contenente un legame p e questa unità strutturale è l’elemento chiave minimo per poter applicare la trasformazione.

O O

H

O

H H

OHH

H

aldolica

condensazione

aldolica

trasformazione

di Diels Alder

reazione

di Diels Alder

trasformazione

+

+

Sintesi del longifolene

Uno degli aspetti più importanti della sintesi del longifolene, e di altre strutture che possiedono più anelli condensati, è che esistono numerose possibilità di disconnessione e quindi numerosi possibili precursori da cui si può costruire lo scheletro molecolare desiderato. La scelta della disconnessione da effettuare e quindi della strategia sintetica da utilizzare dipende dalle metodologie sintetiche disponibili in un determinato momento, da considerazioni pratiche quali la disponibilità dei materiali e dei reagenti da utilizzare, dal giudizio e dall’esperienza personale secondo i quali una certa reazione viene ritenuta possibile oppure no.

1

2

3 4

SCHEMA RETROSINTETICOLa prima cosa da fare in una strategia retrosintetica di molecole di questo tipo è individuare gli “atomi comuni”, cioè quegli atomi che sono legati a tre o quattro membri degli altri anelli.

X1

2

3 4

X1

2

3

4 X1 1

2

2

3

34

4

X

Un sistema meno complesso viene quindi generato disconnettendo un legame che unisce due atomi “comuni”.

X1

2

3 4

12

34

X X1

2

3 4

X1

2

3 4

X1

2

3 4

X1

2

3 4

X

X

Strutture ancora più semplici si possono ottenere disconnettendo due legami, specialmente quelli che uniscono due atomi adiacenti ad uno o più atomi comuni.

Altre strutture più semplici possono essere ottenute rompendo un legame tra un atomo “comune” e uno “non comune”.

Una volta stabilite le possibili disconnessioni, bisogna valutare quale strategia può essere più conveniente sulla base delle reazioni disponibili per costruire lo scheletro molecolare desiderato.Corey ha scelto il primo tipo di disconnessione, cioè tra il legame 1 e 2, per la semplicità del sistema omodecalinico.

X1

2

3 4

X1

2

3

4

O

R

1

2

3 4

O

R

CH3

1

2

3

4

O

O

H

H

i

j i

j

Per realizzare la condensazione tra il carbonio 1 e il carbonio 2, è stata ipotizzata una addizione di Michael intramolecolare.

Perché avvenga la ciclizzazione è necessaria una fusione di tipo cis del sistema omodecalinico.La sostituzione R=CH3 sembra offrire dei vantaggi rispetto alla sostituzione R=H, l’ulteriore metilazione in a rispetto al gruppo carbonilico, risulta infatti più facilmente controllabile; dopo la metilazione il carbonile i può essere ridotto, mentre il carbonile j può essere trasformato nel metilen derivato.

Il passaggio successivo consiste nell’analisi retrosintetica del sistema omodecalinico. Il sistema omodecalinico può essere generato da un sistema decalinico per espansione dell’anello;

O

H3C

CH3

1

2

3

4

O

H

H

i

j O

O

O

H3C

CH3

O

O

O

O

O

O

O O

O

A questo punto ci sono due possibilità:Si può effettuare subito l’espansione dell’anello;Si può ciclizzare direttamente il sistema decalinico ed effettuare l’espansione in un secondo momento.

Corey decide di effettuare subito l’espansione dell’anello. Come precursore per la sintesi del sistema omodecalinico viene scelto il chetone di Wieland-Miescher, composto commercialmente disponibile.

O

H3C

O

O

O

Chetone di Wieland-Miescher

Per pianificare la sintesi di molecole organiche, i chimici utilizzano il concetto di retrosintesi, metodo in cui la molecola target viene trasformata in molecole sempre più semplici operando delle trasformazioni che sono l’inverso delle comuni reazioni chimiche.D’altra parte sono disponibili banche dati (reaction databases) che includono notevoli quantità di informazioni sulle reazioni chimiche descritte in letteratura (condizioni di reazione, rese, catalizzatori, reagenti e riferimenti bibliografici).

Questo tipo di banche dati, che vengono continuamente aggiornate, sono ormai diffusamente utilizzate in tutti i laboratori di sintesi; perciò quando bisogna sintetizzare una determinata molecola spesso risulta utile controllare mediante i databases disponibili se esiste qualche precedente simile in letteratura.

Le banche dati sono utili soltanto se il chimico ha già un’idea del tipo di reazione che bisogna effettuare per sintetizzare una molecola target. Esistono invece dei sistemi informatici in grado di fornire delle possibili vie sintetiche a partire da una determinata molecola.Le banche dati più utilizzate nei laboratori accademici sono due:

SCIFINDER SCHOLAR

BEILSTEIN

SCIFINDER SCOLAR

E’ la versione elettronica del chemical abstract e permette di cercare informazioni su:Sostanze chimicheReazioni chimicheArgomenti di ricercaNomi di autoriRiferimenti specificiE’ un motore di ricerca che può accedere a 6 banche dati:

CAplus CAS REGISTRY CAS REACT CHEMCATS CHEMLIST MEDLINE

CAplusRiferimenti ad articoli e brevettiContiene più di 23 milioni di riferimenti provenienti da più di 8000 riviste e da 45 organizzazioni che registrano brevetti.Copre un arco di tempo che va dal 1907 ad oggi ed è aggiornata quotidianamente con circa 3000 nuovi riferimenti.

CAS REGISTRYInformazioni su sostanze chimicheE’ la più ampia banca dati di composti chimici e contiene più di 22 milioni di molecole organiche ed inorganiche, identificate mediante un numero univoco chiamato CAS Registry Number. Copre un arco di tempo che va dal 1957 ad oggi ed è aggiornata quotidianamente con circa 4000 nuovi composti.

CAS REACTInformazioni su reazioni chimicheContiene più di 7 milioni di reazioni provenienti da riviste e brevetti, in cui sono specificate le condizioni di reazione.Copre un arco di tempo che va dal 1907 ad oggi ed è aggiornata quotidianamente con circa 600-1300 nuove reazioni.

CHEM CATSCatalogo dei rivenditoriContiene 817 cataloghi di sostanze chimiche provenienti da 704 rivenditori, in cui sono presenti più di sei milioni di records.Ogni record contiene informazioni su una determinata sostanza commercialmente disponibile, come il nome chimico e commerciale, il nome e l’indirizzo del rivenditore e il prezzo.

CHEMLISTInformazioni sulle regolamentazioni e sui brevettiContiene informazioni sulle rivendicazioni e sullo stato brevettuale di più di 228000 composti ed è aggiornata settimanalmente con notizie su più di 50 nuovi composti.

MEDLINERiferimenti appartenenti alla letteratura medica e biomedicaContiene più di 13 milioni di riferimenti bibliografici provenienti da più di 3900 riviste.Copre un arco di tempo che va dal 1958 ad oggi ed è aggiornata 4 volte alla settimana.

BEILSTEINE’ la banca dati più completa per quanto riguarda la chimica organica. I records delle sostanze contengono i documenti che provengono dal Beilstein Handbook of Organic Chemistry oltre ai dati relativi a 176 riviste di chimica organica. Contiene più di 8.8 milioni di records di sostanze, dati sulle reazioni di più di 7.6 milioni di sostanze e copre un periodo che va dal 1779 ad oggi.

Il record di una sostanza contiene il BEILSTEIN Registry Number, il CAS Registry Number, la struttura, la formula molecolare e tutte le informazioni disponibili sulle proprietà fisiche, chimiche, farmacologiche ed ecologiche della sostanza stessa.

Informazioni che è possibile ottenere utilizzando Beilstein:

• Dati chimici • Comportamento elettrochimico• Proprietà elettriche e magnetiche • Identificazione di sostanze• Proprietà ottiche• Dati farmacologici• Dati ecologici• Proprietà fisiche e meccaniche• Reazioni chimiche• Dati di tossicità e di sicurezza• Dati spettroscopici• Dati sugli stati di aggregazione• Parametri di struttura ed energia• Proprietà termodinamiche• Fenomeni di trasporto

Progettazione dell’esperimento:

In questa prima fase si individuano i punti cruciali del tipo di esperimento oreazione che si vuole condurre e si predispongono la vetreria e leattrezzature necessarie.

Scala della reazione: quantità complessiva di reagenti che si intendeimpiegare nella reazione. In base alla scala della reazione si scelgono ledimensioni e le capacità dei vari componenti dell’apparecchio, tenendopresente che i recipienti di reazione non devono essere riempiti perpiù di metà. La scala di reazione può essere:

1. Micro: quantità inferiori al grammo; volume dei reattori compresotra 25 e 100 ml; agitazione magnetica

2. Semimicro: quantità di alcuni grammi; volume dei reattori compresotra 250 e 1000 ml; agitazione meccanica;

3. Media e Macro: quantità comprese tra decine e centinaia digrammi. Tipico dei laboratori di ricerca e sviluppo dove gliesperimenti condotti in laboratorio a livello di micro e semimicrovengono riesaminati, collaudati ed eventualmente riadattati suscala più alta prima di portare la procedura a livello di impiantopilota e da questo alla produzione industriale. A questo livello siimpiegano attrezzature adatte che non si trovano nei laboratorididattici di ricerca.

Ambiente di reazione: se la reazione deve essere condotta inatmosfera inerte, o in ambiente di particolari gas, si devonoprevedere accessori per l’immissione, l’uscita e la circolazionedel gas.

Per reazioni sotto vuoto o sotto pressione, si deve curareparticolarmente la stabilità e la tenuta della vetreria e inparticolare delle connessioni. Le reazioni possono esserecondotte:

1. All’ aria;2. In atmosfera di gas inerte;3. Sotto vuoto o in depressione;4. A pressione elevata;

Presenza di umidità: per reazioni sensibili all’umidità si dovràavere cura di essiccare perfettamente la vetreria. Si devonoinoltre anidrificare e proteggere dall’umidità solventi e reagenti.La presenza di umidità può essere perciò:

1. Non importante;2. Da evitare;

Aggiunta di reagenti durante la reazione: reagenti solidi, liquidi ogassosi possono essere mescolati insieme fin dall’inizio oaggiunti nel corso della reazione con appositi accessori (imbutigocciolatori per i liquidi, imbuti per i solidi, tubi di immissione ogorgogliatori per i gas). I casi che si possono verificare sono:

1. Nessuna aggiunta;2. Aggiunta di reagenti solidi;3. Aggiunta di reagenti liquidi;4. Aggiunta di reagenti gassosi;

Agitazione: se è necessario agitare la miscela di reazione,l’apparecchio deve essere munito di un agitatore magnetico omeccanico. L’agitazione può essere perciò:

1. Da evitare;2. Agitazione debole;3. Agitazione energica

Temperatura di reazione: la temperatura della miscela direazione può essere misurata montando un termometrosull’apparecchio; la temperatura a cui deve essere condottol’esperimento determina la necessità o meno di sistemi diriscaldamento o raffreddamento. La temperatura di reazione puòessere:

1. Non importante;2. Da controllare spesso;3. Tale da necessitare riscaldamento;4. Tale da necessitare raffreddamento;

Svolgimento di gas prodotti dalla reazione: gli eventuali gasprodotti nel corso della reazione, se sono innocui e non servono,possono essere lasciati liberi nell’atmosfera (in questo casobisogna prevedere uno sfiato). Se invece è necessarioraccoglierli e distruggerli devono essere convogliati in trappole dicondensazione o di distruzione. I casi che si possono verificaresono:

1. Nessuna produzione di gas;2. Gas che si possono trascurare;3. Gas da raccogliere o condensare;4. Gas da eliminare o distruggere;

Prodotti solidi e liquidi, tecniche di prelievo, di pesata e di misuraAi fini di una buona riuscita di un esperimento di chimica organica, è importante utilizzare quantità ben definite di prodotti di partenza e di reagenti, osservando strettamente i rapporti stechiometrici tra le specie reagenti ed in particolare quelli di protocolli pubblicati e collaudati.

Prodotti solidi:I prodotti solidi vengono pesati utilizzando bilance. Il tipo di bilancia da utilizzare dipende dalla scala dell’esperimento, cioè dai quantitativi di sostanza. Su scala macro, media e semimicro si utilizzano bilance tecniche, mentre su scala micro si utilizzano bilance analitiche.Bilance tecniche: sono molto resistenti all’usura, al deterioramento e poco sensibili alle variazioni ambientali come vibrazioni e spostamenti d’aria; hanno portate fino a livello di qualche chilogrammo e sensibilità (peso minimo che può essere pesato) di almeno 0.01 g.Bilance analitiche: sono più delicate e sensibili alle variazioni ambientali (sono in genere collocate su un ripiano anti-vibrazioni e contenute in appositi mobiletti chiusi per preservarle da spostamenti d’aria); hanno portate fino a qualche centinaia di grammi e sensibilità fino a 0.0001 g e oltre.

Prodotti liquidi:L’uso di bilance è la tecnica più accurata di pesata sia di composti solidi che liquidi. Tuttavia, mentre la tensione di vapore di solidi è generalmente molto bassa, i liquidi hanno tensioni di vapore che possono variare ampiamente a seconda della natura del liquido e delle condizioni ambientali.La discreta tensione di vapore di molti composti liquidi rende difficoltosa la valutazione del loro peso mediante l’uso di bilance, in quanto questo può variare considerevolmente durante il processo di pesata. La pesata dei liquidi è generalmente limitata a quelli aventi una bassa tensione di vapore. Quest’ultimo requisito si verifica spesso per sostanze liquide con un discreto peso molecolare e nella maggior parte dei prodotti liquidi ottenuti al termina di una reazione.

Il metodo più veloce di misura dei liquidi è volumetrico.

Beker o beute: utili per valutazioni grossolane di volume;Cilindri graduati: utili per misure di volume più accurate: l’accuratezza è legata alle dimensioni del recipiente utilizzato ed è più alta quanto più basso è il volume complessivo del cilindro. Per misurare una certa quantità di liquido bisogna usare il recipiente più idoneo.

Pipette: utili per misure più precise di volumi. Esistono pipette a svuotamento in cui tutto il liquido è trasferito durante la misura oppure pipette in cui rimane un volume di liquido residuo dopo il trasferimento del volume massimo di liquido misurabile. Possono essere di due tipi:

• Graduate: quando non vengono usate per l’intera capacità il volume è dato dalla differenza tra due graduazioni.

• Tarate: il volume da misurare è compreso tra due tacche segnate sulla pipetta (in quelle a svuotamento manca la seconda tacca).

Matracci tarati: usati nella preparazioni di soluzioni a titolo noto per misure quantitative di tipo spettroscopico o nelle titolazioni;

Burette: per misurare volumi nelle titolazioni;

Siringhe: utili per misure di volume precise di reagenti da aggiungere in reazioni che devono essere condotte in ambiente anidro o in atmosfera inerte.

Assemblaggio dell’attrezzatura necessaria alla sperimentazione

A meno di esperimenti molto semplici, la maggior parte delle reazionirichiede l’assemblaggio di due o più elementi.Per garanzia di stabilità, bisogna vincolare l’elemento principaledell’attrezzatura all’apposito sostegno, con pinza e nodo, esuccessivamente inserire nei vari colli gli altri elementi.E’ opportuno fissare con pinze solo gli elementi più pesanti; bisognainoltre evitare di porre la vetreria sotto tensione meccanica. In genereè bene fissare fermamente il reattore e utilizzare altre pinze, senzastringerle troppo, per sostenere gli altri elementi pesanti.

Agitazione e attrezzature utilizzate per agitare una soluzione

L’agitazione può essere di tipo meccanico o magnetico. L’agitazionemagnetica si effettua inserendo nel reattore una ancoretta magnetica cheviene posta in rotazione da un magnete rotante inserito nelle piastreagitanti.L’agitazione meccanica è fornita inserendo nel reattore aste appositamentesagomate ed azionate da un motore elettrico.

Rilevamento della temperatura nel riscaldamento e raffreddamentodelle soluzioni o miscele di reazione

In reazioni conducibili all’aria in recipienti senza coni smerigliati, iltermometro può essere inserito direttamente nel recipiente e mantenutoin posizione con l’aiuto di una pinza. In reattori dotati di coni a smeriglio, iltermometro può essere introdotto direttamente nella miscela di reazioneutilizzando un apposito adattatore (raccordo quickfit) oppure utilizzandotermometri dotati di coni smerigliati.Per rilevare la temperatura interna di un reattore il bulbo deve essereimmerso nella miscela di reazione.Esistono vari tipi di termometri:

Termometri a mercurio: costituiti da un bulbo di vetro pieno dimercurio e connesso ad un capillare avente sezione interna costante.All’aumentare della temperatura, la dilatazione lineare della colonna dimercurio è direttamente proporzionale alla dilatazione di volume, che asua volta è proporzionale alla temperatura.

Termometri a liquidi per basse temperature: a temperature inferioria –38 °C si usano, al posto dei termometri a mercurio, quelli contenentiliquidi organici a basso punto di congelamento: alcool etilico (fino a –80°C); toluene (fino a –100 °C); pentano (fino a –200 °C).

Attrezzature e tecniche utilizzate nel riscaldamento

Riscaldamento diretto:

Riscaldamento con Bunsen: in questo sistema si utilizza unbruciatore Bunsen; il recipiente non viene posto a diretto contattocon la fiamma, ma schermato con una reticella frangifiamma, chedistribuisce più uniformemente il calore prodotto dalla fiamma.Questo tipo di riscaldamento è praticamente scomparso dailaboratori chimici per l’elevato pericolo di incendio connesso conl’uso di fiamme libere. Trova un limitato utilizzo nei laboratorididattici per riscaldare soluzioni acquose.

Riscaldamento con bagni di vapore o bagnomaria: l’utilizzo deibagni di vapore è limitato perché consente al massimo diraggiungere i 100 °C e perché il laboratorio deve essere dotatodi una linea centralizzata di vapore, che è in genere presente neilaboratori industriali, ma non in quelli accademici.

Riscaldamento con termomanti o mantelli riscaldanti: ilriscaldamento diretto con termomanti è sicuramente quello piùutilizzato per palloni o recipienti a fondo sferico. L’elementoriscaldante è in genere una resistenza in nichel-cromo,incorporata in una calotta emisferica intessuta in fibra di vetro.

Riscaldamento indiretto:

Una resistenza inserita in una piastra (generalmente agitante) èl’elemento riscaldante utilizzato in questo tipo di riscaldamento.Questo sistema, oltre ad essere utilizzato per riscaldaredirettamente recipienti a fondo piatto, viene impiegato perriscaldare un opportuno fluido contenuto in recipienti cilindrici, nelquale si immerge a sua volta il reattore da scaldare. Diversi fluidipossono essere utilizzati nei bagni riscaldanti. Il fluido piùutilizzato per le sue caratteristiche di stabilità termica e inerziachimica è il silicone.

Riscaldamento di una miscela di reazione eventualmente con esclusionedell’umidità ambientale o in atmosfera inerte

Spesso per condurre una reazione a caldo è conveniente operare al punto diebollizione di un opportuno solvente (reazione a ricadere o a riflusso). In questo modola reazione può essere condotta a temperatura costante (temperatura di ebollizionedel solvente). In questi casi si utilizzano palloni forniti di condensatore, in modo che ivapori del solvente, una volta condensati ricadano all’interno del pallone di reazione.Questo tipo di reazione può essere effettuata sia in assenza di umidità (valvola acloruro di calcio in testa al ricadere) o in atmosfera inerte (ingresso e uscita del gasinerte in testa al ricadere).Il tipo di condensatore da utilizzare dipende dal tipo di solvente. Nel caso dei ricaderea bolle il numero di bolle deve essere adeguato alla temperatura di ebollizione delsolvente: più il sovente è basso-bollente, più alto deve essere il numero delle bolle.

Attrezzature e tecniche impiegate nel raffreddamento

Quando un esperimento deve essere condotto a temperature inferioria quella ambiente è necessario raffreddare il reattore con unadeguato sistema raffreddante. Il raffreddamento del fluido puòessere:

Diretto: si immerge una serpentina nel reattore all’interno dellaquale scorre un fluido a sua volta raffreddato da un sistemafrigorifero o criostato;

Indiretto: si immerge il reattore in un fluido raffreddato allatemperatura desiderata mediante processi endotermici ocriostati.

Dato l’elevato costo dei criostati, queste apparecchiature sonoutilizzate solo quando il raffreddamento deve essere protratto neltempo o è necessaria una rigorosa termostatazione dell’ambiente direazione.Nella maggior parte dei casi, il raffreddamento viene ottenutosfruttando processi endotermici che accompagnano la dissoluzione diparticolari sostanze in un fluido.

Miscele sfruttate per bagni refrigeranti:

Sali inorganici in acqua: metodo basato sulla proprietà chehanno alcuni sali di assorbire calore quando vengono sciolti inH20 (dissoluzione endotermica)Esempi:36 grammi di NaCl in 100 grammi di H20: T = 13°C30 grammi NH4Cl in 100g H20: T = - 3°C100 g NH4Cl + 100 g KNO3 in 100g H20: T = - 25°C30 grammi NH4Cl in 100g H20: T = - 3°C

Scarsa capacità di termostatazione

Miscele di ghiaccio e sale:Esempi:ghiaccio + NaCl: T = - 20°C

dotate di una migliore capacità di termostatazione

Miscele di solventi organici e ghiaccio secco: permettono diraggiungere temperature che vanno dai –40 °C ai –100 °C.Alternativamente al ghiaccio secco (CO2 in fase solida) èpossibile utilizzare azoto liquido.