Centro Congressi-Torino Incontra Via Nino Costa 8, Torino
22.9.2010
Dr. Simone Cesaro
A.O.U.I Verona
Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Vero na
Riunione del Gruppo Chirurgico Oncologico
AIEOP
Società Italiana di Chirurgia Pediatrica-SICP
47°Congresso Nazionale
Micosi polmonari: Quale trattamento
Premesse
Dati di Seattle : aumento dell’AI del 200% in 5589 TCSE eseguiti tra il 1990-1998Marr et al. Clin Infect Dis 2002
Dati USA : aumento della mortalità per AI del 357% dal 1980 al 1996McNeil et al. Clin Infect Dis 2001
Dati USA : l’AI negli immunodepressi è causa di maggior ospedalizzazione e costi Zaoutis et al. Pediatrics 2006
Funghi in ordine di frequenza
Aspergillus spp. (muffa)
Candida spp. (lievito)
Muffe non aspergillari
Fusarium
Zygomiceti
Scedosporium
CLASSIFICAZIONE DIAGNOSTICA DELLE MICOSI INVASIVE: LIVELLO DI CERTEZZA
Micosi possibile : paziente a rischio + segni clinici-radiologici
Micosi probabile: segni clinici + radiologia + meto di indiretti (Ag. Galattomannano, B-D-Glucano) o coltura da siti non sterili (tampone nasale, linguale, BAL)
Micosi documentata:segni clinici + radiologia + dim ostrazione tessutale di Infezione con istologia e/coltura
HOST FACTORS
�Recent history of neutropenia (<0.5 x 10 9 neutrophils/L [<500 neutrophils/mm 3] for > 10 days) temporally related to the onset of fungal disease
�Receipt of an allogeneic stem cell transplant
�Prolonged use of corticosteroids (excluding patient s with allergic bronchopulmonary aspergillosis) at a mean minimun dose of 0.3 mg/kg/day of prednisone eq uivalent for >3 weeks
�Treatment with other recognized T cell immunosuppre ssants, such as cyclosporine, TNF- αααα blockers, specific monoclonal antibodies (such as alemtuzumab ), or nucleoside analogues during the past 90 days.
�Inherited severe immunodeficiency (such as chronic granulomatous disease or severe combined immunodeficiency)
CLASSIFICAZIONE DIAGNOSTICA DELLE MICOSI INVASIVE: LIVELLO DI CERTEZZA
Micosi possibile : paziente a rischio + segni clinico-radiologici
Micosi probabile: segni clinici + radiologia + meto di indiretti (Ag. Galattomannano, B-D-Glucano) o coltura da siti non sterili (tampone nasale, linguale, BAL)
Micosi documentata:segni clinici + radiologia + dim ostrazione tessutale di Infezione con istologia e/coltura
CLINICAL CRITERIA
LOWER RESPIRATORY TRACT FUNGAL DISEASEThe presence of 1 of the following 3 signs on CT:
Dense, well-circumscribed lesions(s) with or withou t a halo signAir-crescent signCavity
TRACHEOBRONCHITISTracheobronchial ulceration, nodule, pseudomembrane , plaque, or eschar seen or
bronchoscopic analysis
MUCOSAL INFECTIONImaging showing sinusitis plus at least 1 to follow ing 3 signs:
Acute localized pain (including pain radiating to t he eye)Nasal ulcer with black escharExtension from the paranasal sinus across bony barr iers, including into the orbit
CNS INFECTION1 of the following 2 signs:
Focal lesions on imagingMeningeal enhancement on MRI or CT
DISSEMINATED CANDIDIASISAt least 1 of the following 2 entities after an epi sode of candidemia within the previous 2 weeks:
Small, target-like abscesses (bull’s-eye lesions) i n liver or spleenProgressive retinal exudates on ophthalmologic exam ination
CLASSIFICAZIONE DIAGNOSTICA DELLE MICOSI INVASIVE: LIVELLO DI CERTEZZA
Micosi probabile : paziente a rischio + segni clinici-radiologici + microbiologia(Ag. Galattomannano, B-D-Glucano, tampone nasale, l inguale, BAL)
Micosi documentata:segni clinici + radiologia + dim ostrazione tessutale di Infezione con istologia e/coltura
MYCOLOGICAL CRITERIA
DIRECT TEST (CYTOLOGY, DIRECT MICROSCOPY, OR CULTURE)
Mold in sputum, bronchoalveolr lavage fluid, bronch ial brush, or sinus aspirate samples, indicated by 1 of the following:
Presence of fungal elements indicating a moldRecovery by culture of a mold (e.g., Aspergillus , Fusarium, Zygomycetes, or Scedosporium
species)
INDIRECT TESTS (detection of antigen of cell-wall c onstituents)
Aspergillosis Galactomannan antigen detected in plasma, serum, br oncoalveolar lavage fluid, or CSF
Invasive fungal disease other than cryptococcosis a nd zygomycosesββββ-D-glucan detected in serum
CLASSIFICAZIONE DIAGNOSTICA DELLE MICOSI INVASIVE: LIVELLO DI CERTEZZA
Micosi documentata : paziente a rischio + segni clinici-radiologici + microbiologia
Evidenza istologica di invasione tessutale o isolam ento colturale da sito sterile
Histopathologic image of pulmonary invasive aspergillosis in a patient with interstitial pneumonia. Autopsy material. Grocott's methenamine
silver stain
Gomori-Grocott = impregnazione argentica(colorazione istologica)
Aspergillosi polmonare1000 x
Aspergillosi polmonare
Sezioni istologiche da aspergillosi polmonare
Genere Aspergillus
Specie più diffuse:A. fumigatus, A. flavus, A. nigerM.O. → ife settate, conidiofori,
vescicole, fialidi, conidi
Su Agar-Sabouraud → colonie filamentose dapprima biancastre, quindi tendenti • al verde (A. fumigatus)
• al marrone (A. flavus)
• al nero (A. niger)
Grado di evidenza della raccomandazione
A Buona evidenza, a favore di..
B Moderata evidenza, a favore di….
C Insufficiente evidenza, a favore di….
D Moderata evidenza, contro…
E Buona evidenza, contro….
Qualità dell’evidenza della raccomandazione
I Almeno 1 studio controllato, randomizzato
II Almeno 1 studio controllato senza randomizzazione; studi caso-controllo; casistiche ripetute osservazionali
III Opinioni di esperti, studi descrittivi, esperienza personale
Criterio di valutazione degli studi clinici per la elaborazione di raccomandazioni e linee guida
RACCOMANDAZIONI ECIL 3 PER LA CHIRURGIA NELLE M.I.
3°European Conference on Infections in Leukemia, 20 09
- Emottisi
- Lesioni singole vicine a un grosso vaso
- Localizzazione/i extrapolmonari anche SNC
Grado della Raccomandazione: CIII
Fluconazolo 6-12 mg/kg Candida, Criptococco
Itraconazolo No Candida, Aspergillo, Criptococco, Sporotrichum, Micosi endemiche del Nord America
Ambisome 1-3 mg/kg, ev. Candida, Aspergillo, Mucor, Sporotrichum, Criptococco, Micosi endemiche del Nord America
Amfo-L 5 mg/kg, ev. Come sopra
Voriconazolo > 2 a.14 mg/kg, ev
2 x 200 mg, os
Candida, Aspergillo, Fusarium, Scedosporium
Caspofungina 70/50 mg/m 2, ev. Candida, Aspergillo
Micafungina 1-2 mg/kg, ev Candida
Posaconazolo No Candida, Aspergillo, Fusarium, Mucor, Micosi endemiche
Anidulafungina No Candida
Farmaco Posologia pediatri ca Spettro
IN VITRO SUSCEPTIBILITY OF YEASTS AND MOULDS
TO MAIN ANTIFUNGAL AGENTS
Fungus Fluconazole Itraconazole Voriconazole Caspofungi n Amphotericin BCandida albicans +/++ +/++ +++ +++ +/++Candida glabrata +/- +/- + +++ +/-Candida krusei - +/- +++ ++/+++ +/-Candida lusitaniae +++ +++ +++ +++ +/-Candida parapsilosis +++ +++ +++ +/++ +++Candida tropicalis + +++ +++ +++ +++Cryptococcusneoformans
++ + +++ - +++
Trichosporum beigelii +++ +++ +++ - +Blastomyces capitatus + +++ +++ - ++Aspergillus spp. - +++ +++ ++ +++Aspergillus terreus - +++ +++ +++ +/-Fusarium spp. - + ++ - +/-Zygomycetes - - - - +Scedosporiumapiospermum
- + +++ + -
Dimorphic fungi(Blastomyces dermatitidis,Histoplasma capsulatum,Sporothrix schenckii)
- +/+++ +/+++ -/+ +/++
- : resistant; +/- : suscetible to intermediate resistant; +: active; +++: very active
Prima della chirurgia Dopo la chirurgia
Micosi documentata 0 8 (44%)
Micosi probabile 7 (39%) 4* (22%)
Micosi possibile 11 (61%) 3** (17%)
Totale interventi 18 (100%) 18 (100%)
CONTRIBUTO DELLA “CHIRURGIA” NON INVASIVA ALLA DIAGN OSI DI M.I.VALUTAZIONE SU 18 episodi, 12 pazienti
*1 micosi probabile diverranno documentate dopo chirurgia maggiore** 2 micosi possibili diverranno documentate ad una successiva biopsia, 1 dopo chirurgia maggiore
Casistica di PD
Prima della chirurgia Dopo la chirurgia
Micosi documentata 0 8 (44%)
Micosi probabile 7 (39%) 4* (22%)
Micosi possibile 11 (61%) 3** (17%)
Totale interventi 18 (100%) 18 (100%)
CONTRIBUTO DELLA CHIRURGIA NON INVASIVA ALLA DIAGNO SI DI M.I.VALUTAZIONE SU 18 episodi, 12 pazienti
*2 micosi probabile diverranno documentate dopo chirurgia maggiore** 2 micosi possibili diverranno documentate ad una successiva biopsia, 1 dopo chirurgia maggiore
Casistica di PD
Totale episodi documentati : 12/18 (67% )
Interventi a scopo diagnostico
N°interventi 18 (4 pz hanno subito 2 interventi; 1 pz ha subito 3 interventi)
Tipo di intervento:biopsia cutaneaagospirato biopsia epaticaaltro
7 (39%)5 (28%)2 (11%)4 (asportazione nodulo,1; drenaggio ascesso cutaneo,1; da laringoscopia,1; mucosa,1)
Istologia:positiva per micosinegativa per micosi
12 (67%)6 (33%)
Terapia antifungina prima dell'intervento: nessuna terapiasingolo farmacoterapia di combinazione
2 (11%)11 (61%) (Amb,6; Vor,4; Casp,1)5 (28%) (Vor+Casp,3; Amb+Casp,2)
Terapia antifungina dopo l'intervento: singolo farmacoterapia di combinazione
10 (56%) (Vor,5; Amb,3; Itra,1; Casp,1)8 (44%) (Vor+Casp,5; Amb+Casp,2; Vor+Amb,1)
Interventi a scopo diagnosticoAgente patogeno:Aspergilloaltra micosi
8 (57%)
6 (43%) (Fusarium spp,4; Candida,2; )
Sede micosi:polmonepolmone+cutepolmone+SNCpolmone+cute+fegatopolmone+fegato+milzapolmone+cute+sanguepolmone+cute+naso+sanguepolmone+cute+fegato+milzaaltra sede
3 (22%)3 (22%)1 (7%)1 (7%)1 (7%)1 (7%)1 (7%)1 (7%)2 (14%) (cute,1; laringotrachea,1)
Stato al 01.09.2010:vivideceduti
7 (50%)7 (50%) (Cause decessi: PM+micosi,6; PM,1)
Stato a 3 mesi dalla diagnosi di micosi:vivideceduti
11 (79%)3 (24%) (cause decessi: PM+micosi,3)
Follow-up mediano: 6,2 anni (range 1,5-8,8)
Multicenter retrospective study of combined medical and surgical approach to pulmonary IA in pediatric patients
Number
Sex (M/F) 11/10 (52%/48%)
Median age (years) at IA 10.4 years
Range (1.2-17.2)
Underlying diseaseALLAMLOther
10 (48%)9 (43%)
2 (9%); Neuroblastoma IV stage, 1; Kostamnn disease , 1
Phase of treatment at diagnosis of IAConsolidation after CRRelapseDiagnosis of underlying diseaseOther
12 (57%)7 (33%)1 (5%)
1 (5%) (Severe neutropenia in patient with Kostmann disease)
Organ involvementLung
Single siteMultiple site
Other organs
2118 (86%)3 (14%)
3 (CNS and liver, 2; CNS, liver, and spleen,1)
Type of antifungal therapyMonotherapyCombination therapy
11 (52%): d-AmB,3; L-Amb,6; ITR, 1; VOR, 110 (48%): L-AmB+VOR, 2; L-AmB+Caspo, 4; Caspo+VOR, 4
Intervel between the initial diagnosis of IA and surgery a
Median, 25 days; range 4-69Considering only the 20 patients who underwent surgery within 3 months from diagnosis of IA.
Cesaro et al. Pediatr Blood Cancer 2006
Main Characteristics of Surgical Operation in Patie nts With IA
Number
Reason for surgeryElective
Emergency
Diagnosis, 3Partial response, 16
Hemoptysis,1; empyema, 1
Type of resectionElective Wedge resection, 5;
Lobectomy, 12Combined (lobectomy + wedge resection), 2
No resection, 1
Emergency Lobectomy, 1Wedge resection, 1
Hematological parameters before surgeryNeutrophil ( x 10 9/L)Platelets ( x 10 9/L)
Median 3.2; range 0.4-2.1Median 186; range 60-683
Complications Pneumothorax, 1Persistent pleural effusion, 1
Dehiscence of wound, 1
Time of resumption of chemotherapy b Median (days) 19, range 7-81
Time to HSCT C Median (days) 60, range 19-110
aOne patient underwent both a lobectomy and wedge resection separately; b Only for 17 patients who resumed intensive chemotherapy; c Only for the 12 patients who underwent stem cell transplantation.
Cesaro et al. Pediatr Blood Cancer 2006
Risultati
Periodo di osservazione: mediano, 1.7 anni; range 0 .3-1.7
Sopravvivenza a 3 mesi: 95% (19/20)
complessiva: 43% (12/21)
Ricorrenza di Micosi: 2/21; 1 aspergillosi, 1 fusariosi
Entrambi i pazienti erano in ricaduta dopo trapiant o, a distanza di 101 gg.e 249 gg. dalla chirurgia
Interventi chirurgici maggiori24 in 18 pazienti
N°pazienti 18Sesso (M/F) 9/9 (50%/50%)Età mediana alla diagnosi di micosi: 10 anni (range 2-23)
Diagnosi:LLALMAaltra diagnosi
7 (39%)9 (50%)2 (11%) (AA,1; NB,1)
Fase del trattamento alla diagnosi di micosi:ricadutainduzioneconsolidamentoTCSEreinduzione
6 (33%)4 (22%)4 (22%)3 (17%)
1 (6%)
Tipo di micosi (conclusione finale):documentataprobabilePossibile
16 (88%)1 (6%)1 (6%)
Casistica di Padova, 1998-2009
Interventi chirurgici maggiori
Agente patogeno:Aspergilloaltra micosi
15 (83%)3 (17%) (Candida,1; Fusarium spp,1; Geotrichum Capitatum,1)
Sede micosi:polmonepolmone+SNCpolmone+cutepolmone+fegatopolmone+fegato+milzaaltra sede
10 (57%)2 (11%)1 (6%)1 (6%)1 (6%)3 (17%) (milza,1; cuore,1; laringotonsille,1)
Terapia antifungina: *singolo farmacoterapia di combinazione
11 (46%) (Vor,6; Amb,4; Itra,1)13 (54%) (Vor+Casp,8; Vor+Amb,3; Amb+Casp,1; Itra+Fluc,1)
Intervallo tra diagnosi di micosi e chirurgia: 46 giorni (range 0-218)
* Sono stati considerati 24 interventi chirurgici (4 pz hanno eseguito 2 interventi; 1 pz ha eseguito 3 interventi)
Casistica di Padova, 1998-2009
Interventi chirurgici maggioriN°interventi 24
Motivo chirurgia:elettivaemergenza
22 (92%) (Diagnosi,9; Risposta parziale,13)2 (8%) (Emottisi,1; Massa intraventricolare,1)
Tipo di intervento:lobectomiawedge resectionlobectomia+wedge resectionneurochirurgiasplenectomia altro
10 (42%)6 (25%)1 (4%)3 (13%)2 (8%)2 (8%) (Asportazione trombo,1; Asportazione massa rinofaringea,1)
Parametri ematologici prima della chirurgia:neutrofili ( x mm3)neutrofili < 500 x mm3
neutrofili <100 x mm3
piastrine ( x mm3)piastrine < 50.000 x mm3
piastrine <100.000 x mm3
mediana: 2.300 (range 0-8.400)1 (4%) 1 (4%)mediana: 138.000 (range 13.000-610.000)4 (17%)7 (29%)
Casistica di Padova, 1998-2009
Interventi chirurgici maggioriIstologia:positiva per micosinegativa per micosi
21 (87%)3 (13%)
Intervallo chirurgia-ripresa chemioterapia: * mediana: 28 giorni (range 8-78)
Intervallo chirurgia-TCSE: ** mediana: 60 giorni (range 27-119)
Complicazioni: 4 Versamento pleurico,1; Versamento pleurico+Infezione ferita,1; PNX + Deiscenza ferita chirurgica,1; Deiscenza ferita chirurgica,1
* Per i 20 interventi seguiti da chemioterapia
** Per i 13 interventi seguiti da TCSE
Casistica di Padova, 1998-2009
Interventi chirurgici maggiori
Stato a 3 mesi dalla diagnosi di micosi:vivideceduti
17 (94%)1 (6%) (causa decesso: micosi)
Stato al 01.09.2010:vivideceduti
10 (56%)8 (44%) (cause decessi: PM,4; PM+micosi,3; micosi,1)
Follow-up mediano: 5,8 anni (range 1,3-8,8)
Casistica di Padova, 1998-2009
Interventi chirurgici maggiori al torace (16): risultati
Interventi complicati: 3* Interventi non complicati: 13
Degenza in Ch. Ped. Mediana 14 gg, range 7-16
Dimesso: 1 Trasferito in O.E.: 2Ricovero per 14-18 gg
* 2 lobectomie; 1 lobectomia + wedge resection
Degenza in Ch. Ped. Mediana 7 gg, range 3-13
Dimessi: 6 Trasferito in O.E.: 7Mediana ricovero: 11.5 gg.Range 1-34
Nessuno è stato trasferito in TIPED
Prima della chirurgia Dopo la chirurgia
Micosi documentata 1 (5%) 16 (90%)
Micosi probabile 10 (56%) 1 (5%)
Micosi possibile 7 (39%) 1 (5%)
Totale interventi 18 (100%) 18 (100%)
Solo 1 paziente, R.M. aveva una diagnosi di certezza prima dell’intervento
CONTRIBUTO DELLA CHIRURGIA MAGGIORE ALLA DIAGNOSI A PPROPRIATAVALUTAZIONE SU 18 PAZIENTI AL PRIMO EPISODIO DI M.I .
Casistica di PD
Prima della chirurgia Dopo la chirurgia
Micosi documentata 1 (5%) 16 (90%)
Micosi probabile 10 (56%) 1 (5%)
Micosi possibile 7 (39%) 1 (5%)
Totale interventi 18 (100%) 18 (100%)
Solo 1 paziente, R.M. aveva una diagnosi di certezza prima dell’intervento
CONTRIBUTO DELLA CHIRURGIA MAGGIORE ALLA DIAGNOSI A PPROPRIATA
Casistica di PD
Come io tratto una micosi invasiva polmonare
Paziente leucemico con febbre, neutropenia, non res ponsivo a terapia antibiotica per 96 ore
TAC, GM, B-D- Glucano ,
TAC +, GM e B-D Glucano neg
BAL con GM sul liquido di lavaggio
TAC +, GM o B-D Glucano pos
Biopsia , agoaspirato ?
Terapia medica massimale x 4-6 sett: Vori /Posa + caspo
Rivalutazione TAC
Risposta parzialeMalattia stabile
Chirurgia Risposta completa Riprende CT,Esegue TCSE
Conclusioni
• Ruolo chiave nella diagnosi (fase precoce)
• Ruolo chiave nel prevenire la mortalità da emorragia
polmonare massiva (lesioni a rischio)
• Ruolo importante nell’accelerare la guarigione di una
M.I. (risposta parziale o non risposta)
• Complicanze lievi-modeste
• Fattibile anche con ripresa ematologica incompleta