ORTICARIAProf. GuarneraLezione 16/03/2015

Cominciamo la lezione e parleremo, come da programma, di orticaria e manifestazioni dermatologiche legate all’orticaria.L’orticaria è una patologia sicuramente molto facile da diagnosticare, molto difficile da comprendere nella sua origine: il problema dell’orticaria non è tanto diagnosticarla( vista una volta chiunque è in grado di riconoscerla) il vero problema è trovarne la causa e successivamente riuscire a risolverla. L’orticaria è una patologia nota già a partire da Ippocrate, e poi nelle successive note storiche; è stata denominata con diverse terminologie: il primo uso del termine “orticaria” è del 1871 nell’enciclopedia britannica; nel 1586 invece l’uso del termine angioedema, la manifestazione che come vedremo si associa spesso all’orticaria, tanto da definire quella che viene chiamata sindrome orticaria-angioedema.

Questa è l’orticaria, come vedete caratterizzata dal pomfo, lesione non patognomonica ma sicuramente caratteristica dell’orticaria, lesione come vi avrà illustrato la professoressa nella lezione sulle lesioni elementari: fugace per definizione, a margini regolari, rilevata, eritematosa, con un’area che può essere più chiara al centro.Nell’immagine di destra vedete invece l’angioedema: il meccanismo patogenetico del pomfo e dell’angioedema è uguale, varia il livello di profondità al quale si manifesta il rilascio dei mediatori; quindi il pomfo è ovviamente più superficiale, l’angioedema è più profondo.L’orticaria non è un problema solo cutaneo, anche se spesso nei libri non vengono menzionate, anche se spesso non sono definite in letteratura perché ci si occupa esclusivamente di vedere solo il problema dermatologico, e quindi si sottostima la loro frequenza, ci sono numerose manifestazioni extracutanee, specialmente nelle forme più estese perché ovviamente il rilascio di mediatori in questo caso è massivo: come hanno un effetto vedremo vasodilatatore e di attivazione del sistema immune ecc. a livello cutaneo, ce l’hanno anche nel resto del corpo( tutti questi mediatori comunque vanno in giro).

Per cui si possono avere problemi a carico dell’apparato respiratorio, dell’apparato gastroenterico, cardiovascolare, nervoso, osteoarticolare, urinario e così via; possono esserci anche sintomi generali, certamente aspecifici come malessere generale, anoressia e febbre.L’orticaria, per la sua natura, per il fatto di essere considerata spesso un problema di secondo piano in quanto fugace, è sottostimata nelle casistiche; spesso l’episodio di orticaria acuta, legata a una delle cause che vedremo, non viene neanche riferito dal paziente al medico: il paziente si autosomministra la terapia, l’orticaria si risolve, o perché la terapia è casualmente corretta o perché si sarebbe comunque risolta spontaneamente e il caso passa inosservato. Idem quando il paziente comunque ricorre al medico, specialmente se si tratta di fasi di orticaria acuta, quindi singoli episodi, non vengono poi riportati nelle trasmissive ufficiali.La prevalenza nei dati della letteratura è dell’1,5-3% della popolazione, però una stima realistica è che se questa è la prevalenza puntuale, cioè un’istantanea in un momento specifico, in questo momento noi sappiamo che l’1,5-3% della popolazione ha un episodio di orticaria in atto, ma nel corso della vita si stima che il 20% della popolazione mondiale( 1 persona su 5) abbia avuto o avrà nel corso della propria esistenza almeno un episodio di orticaria, quindi come vedete un problema decisamente macroscopico.L’orticaria si distingue in acuta e cronica in base al tempo ovviamente in cui perdura, in genere il limite fra acuta e cronica è fissato a 4 ma anche 6 settimane( la tendenza più recente è quella di fissarlo a 6 settimane). L’orticaria acuta è al 35-45% dei casi e si presenta più spesso nella terza-quarta decade di vita, ma tenete conto che l’orticaria è una malattia di tutte le età, dal bambino al centenario. La cronica è leggermente più frequente e si presenta più spesso nelle fasce più avanzate della vita. Diciamo sindrome orticaria-angioedema perché nella metà dei casi le due cose camminano insieme e si presentano contemporaneamente: si può avere anche la sola orticaria(40% dei casi circa) o più raramente solo angioedema (10%). E’ un fattore di rischio l’atopia, sapete che gli atopici sono soggetti particolarmente reattivi (ne discuteremo meglio nella lezione sulla dermatite atopica) e la residenza in ambiente urbano: quest’ultimo fattore è un fattore statistico-epidemiologico, non è ben nota la causa, probabilmente perché in ambiente urbano c’è una maggiore esposizione a fattori irritanti, fattori di stimolo però la realtà vera non è ancora nota. E’ una malattia molto democratica, c’è in tutto il mondo, non è influenzata dal clima, non è influenzata dall’etnie da fattori quindi genetici.

Qui non memorizzate tutto, è solo per illustrarvi come molte cellule vengano implicate nella patogenesi dell’orticaria: il protagonista è sicuramente il mastocita con il suo principale prodotto l’istamina, ma non è tutto istamina come vedete ci sono enzimi, proteoglicani e fattori vari sia preformati che neoformati; i neoformati fra l’altro sono responsabili tante volte nei casi di reazioni che ora vedremo e di un secondo picco di orticarie che si può manifestare anche a diverse ore da quello iniziale, e dal quale dovremmo guardarci e dovremmo stare molto attenti.L’istamina abbiamo detto è il principale, agisce attraverso tutti i recettori noti: i classici H1 sono quelli più importanti, quelli sui quali abbiamo principalmente da agire, sapete che una delle terapie è proprio la somministrazione di antistamici anti-H1 ma sicuramente ha effetto anche sugli H2, sugli H3, sugli H4 (dei quali il ruolo non è ancora ben definito) e ci sono anche dei recettori intracellulari dell’istamina il cui ruolo è in via di definizione e probabilmente anche questi avranno la loro importanza.Abbiamo i neutrofili, tutti i mediatori dei granuli primari, secondari e anche qui i neoformati, passo molto velocemente però osservate come sono molteplici le sostanze rilasciate e quante funzioni hanno (queste vi richiamano sicuramente nozioni acquisite da altre discipline) e quindi vedete come l’orticaria non è soltanto il pomfo, è un qualcosa di molto più complesso.Gli eosinofili, le cellule endoteliali che in questo caso non sono solo un soggetto passivo, cioè quelle che ricevono il messaggio dall’istamina, vasodilatano e basta, ma diventano anche parte attiva perché hanno un loro metabolismo perché reagiscono, perché rilasciano le loro sostanze e perché modulano anche il traffico delle cellule sia in entrata che in uscita dal torrente circolatorio verso i tessuti e viceversa.Linfociti, importanti nella risposta immunitaria, alcune orticarie sono immunomediate; le piastrine, che hanno un ruolo noto sulla flogosi e sull’orticaria ci sono pochi studi, però quei pochi studi dimostrano che anche le piastrine, anche il sistema coagulativo può avere un ruolo nell’orticaria; anche i monociti-macrofagi sono poco studiati ma sicuramente hanno un loro ruolo nei pochi dati disponibili.Questi che abbiamo visto sono soltanto i mediatori di origine cellulare, perché in realtà ci sono anche altri mediatori di origine extracellulare: tutte le sostanze derivate dall’attivazione del complemento, le sostanze derivanti dall’attivazione del sistema della coagulazione, della fibrinolisi e del sistema chinina-chininogeno. Vedremo che ci sono delle forme di orticaria in cui ad essere alterato è proprio il sistema del complemento, il sistema della coagulazione, possibilmente per patologie che determinano questa alterazione e come effetto secondario danno un’orticaria. Molte volte l’orticaria diventa un test delle nostre capacità internistiche di saper trovare la malattia sottostante, di andare oltre, e alcune volte l’orticaria diventa la prima manifestazione visibile di un qualcosa di decisamente più importante per la salute generale dell’individuo, a volte anche per la vita, e che fino a quel momento era rimasta silente, possibilmente lo sarebbe rimasto per molto tempo ancora.L’attivazione di tutte queste cascate come sapete può avvenire o per la via classica di ciascuna di esse o attraverso la via triptasi o chimasi rilasciate dalle cellule attivate di cui abbiamo parlato. Ovviamente tutti i meccanismi infiammatori hanno un sistema di limitazione, altrimenti l’innesto di un qualsiasi sistema porterebbe all’autodistruzione dell’organismo: i mediatori possono legarsi all’eparina, la fagocitosi da parte di granulociti e macrofagi, ci sono inibitori specifici delle vie metaboliche e ci sono mediatori anti-infiammatori; perché è importante? Perché ovviamente il mantenimento del nostro stato normale, diciamo così è dato dall’equilibro fra stimoli pro e stimoli anti-infiammatori; alcune volte l’orticaria non è data tanto da un eccesso di stimoli pro-infiammatori, quanto da un deficit dei sistemi di limitazione dell’infiammazione.I meccanismi sono di tipo immunologico e non immunologico: di tipo immunologico sono tutti i 4 tipi classici(tipo I, II, III, IV) più la scoperta relativamente più recente la presenza di

anticorpi anti-IgE o anti-FcεRI, sapete essere il recettore ad alta affinità per le IgE. Il legame di questi anti-anticorpi al recettore funziona come il legame del ligando naturale, cioè delle immunoglobuline, allo stesso recettore, e quindi scatena tutta la cascata successiva al rilascio dei mediatori pur non essendovi in effetti un IgE, un allergene, si manifesta come un meccanismo di reazione allergica ma senza essere una reazione allergica effettiva.Meccanismi non immunologici: alcune sostanze sono in grado di indurre il rilascio di istamina agendo direttamente sui mastociti o con la via più brutale diciamo che è quella della citotossicità, distruzione della cellula, ma anche come dicevamo attraverso il legame al recettore delle IgE, rilascio di calcio, trasporto di calcio nelle cellule, e poi ci sono i mediatori non mastocitari C3a C5a, quello che dicevamo prima il complemento si attiva, questi sono i fattori C3 C5 del complemento, attivati possono scatenare un’orticaria; attivazione enzimatica( sistema del complemento) e anche alcuni farmaci possono stimolare direttamente i recettori istaminici, anche qui simulando un rilascio di istamina che effettivamente non c’è.Possono alterarsi come vi dicevo i fattori di modulazione, ridotta attività -adrenergica con βprevalenza dell’attività -adrenergica ovviamente muscarinica, ridotta attività inibitoria del αfattore H, questo fattore del C1 inibitore del fattore( può essere causa di forme di angioedema particolarmente intense e pericolose per i soggetti che ce l’hanno); ridotta alfa1-antitripsina e infine ridotta efficacia della funzione barriera di cute e mucose che è un po’ la spiegazione del perché gli atopici soffrano di più di orticaria rispetto alla popolazione generale.Le classificazioni dell’orticaria sono molteplici, io di solito preferisco attuare questa che è una classificazione etiopatogenetica, perché come vi dicevo dell’orticaria l’importante è trovare la causa: orticaria comune, orticaria fisica da fattori fisici, orticaria da contatto, orticaria vasculite, orticaria determinata geneticamente e angioedema non ereditario.

-ORTICARIA COMUNE, l’immagine è quella che avevamo visto all’inizio la forma più classica. I fattori causali più frequenti sono i farmaci(50-60% dei casi) soprattutto sono i beta-lattamici e i FANS; alcuni di questi nel loro meccanismo di azione hanno proprio la capacità di un rilascio di istamina; alcune volte non è il farmaco ma può essere l’eccipiente, e lì la ricerca diventa molto più difficile e abbiamo il dovere di portarlo in risalto. Altre cause classiche sono gli alimenti: gli alimenti possono dare orticaria o con meccanismo classicamente allergico ma anche ricordate molto importante con meccanismo non allergico; per esempio è un classico che il soggetto che mangia le fragole abbia un’orticaria, pero si dice “vabbè è allergia”, in realtà non è così, l’allergico è quello che anche se ne mangia una gli viene la reazione, perché è una reazione immuno-mediata quindi basta un minimo di sostanza per dare l’innesco alla reazione, viceversa se una persona non allergica mangia 1kg di fragole, l’effetto in quel caso dell’orticaria non è dato da una reazione immuno-mediata ma è dato dal fatto che il frutto contiene istamina ed ha delle sostanze capaci di indurre il rilascio di istamina, quindi lì poi diventa un fatto quantitativo, non qualitativo, e quelle sono le pseudo-allergie: tutto quello che si manifesta da un punto di vista clinico in maniera simile all’allergia ma non prevede un meccanismo allergico, cioè non prevede un allergene, un IgE, un legame. Allergie e pseudo-allergie possono essere date dall’alimento in sé o da additivi presenti nell’alimento stesso. Le infezioni, quota di minoranza (5-15%) ma da non dimenticare: virus, batteri, miceti, protozoi e i parassiti intestinali, altra cosa spesso trascurata che cause delle forme di orticaria a volte un po’ strane, un po’ anomale, un po’ intermittenti, e tante volte con un esame parassitologico delle feci e con una terapia contro questi si risolvono casi che andavano avanti da mesi o da anni.Malattie sistemiche, altra cosa che vi accennavo prima, un soggetto che soffre di LES, artrite reumatoide, malattia di Still, tumori come mieloma, può avere come prima manifestazione o come manifestazione associate ad altre un’orticaria; e allora se ciascuno di noi è coscienzioso

nella ricerca molto nitida, semplicemente con la prescrizione di un antistamico può anche individuare un tumore in fase precoce capite bene cambia completamente la vita del soggetto; è un cambiamento di prognosi solo quod valetudinem a volte anche quod vitam. Alcune volte l’orticaria può essere determinata dalla puntura di insetti e anche qui può essere sia un meccanismo diretto, classico pomfo da zanzara dovuto a delle sostanze che la zanzara inietta e che sono orticariogene, o può essere dovuto ad un meccanismo di allergia da insetti. Là è la circostanza di sostanze airborne, cioè sostanze presenti nell’aria che si depositano sulla pelle, in tal caso ovviamente la manifestazione la prende solo nelle zone esposte all’aria, nelle zone scoperte. Alcune donne soffrono di orticaria legata al ciclo mestruale, probabilmente per questioni di oscillazioni ormonali senz’altro ma anche di ipersensibilità a queste oscillazioni.-ORTICARIA FISICA determinata da fattori fisici per l’appunto, presenta il 3-7% di tutte le orticarie, spesso si verifica nelle giovani donne e in seguito ad uno stimolo specifico da persona a persona si manifesta il tempo di durata( da 10-15 minuti a 3-4 ore); oltre al prurito, che è comune a tutte le orticarie, può portare bruciore, tensione; si risolve il singolo episodio in maniera spesso spontanea, ma il decorso della patologia è cronico: tutte le volte che la persona si espone avrà la reazione, ed è una di quelle forme che si può associare anche ai sintomi generali: cefalea, edema orbitario e così via. Se ne distinguono, in base allo stimolo scatenante, diversi tipi: dermografiche e colinergiche sono le più frequenti, e poi meno frequenti da freddo, da caldo, pressione, solare, acquagenica (da contatto con acqua) e l’angioedema vibratorio.

L’orticaria dermografica, o dermografismo, è detta così perché basta il passaggio di una punta smussa sulla pelle per determinare nel punto di contatto la comparsa di un pomfo. Questo è un tizio che all’epoca di internet ha deciso di presentare il nome in forma artistica del proprio dermografismo, quindi si è scritto il termine inglese sulla pelle. E’ comunque un’immagine esemplificativa di come possiamo proprio scrivere sulla pelle, ed è elicitata appunto dal grattamento o frizione.

L’orticaria colinergica, vedete sono pomfi piccoli, di 1-3mm, di breve durata, che insorgono tipicamente dopo esercizio fisico, dopo un bagno o una doccia caldi, eccessiva temperatura ambientale, ingestione di alcol o cibi caldi; di solito sono episodi che si risolvono in 15-30 minuti, massimo un’ora, dalla cessazione dello stimolo: classico è il soggetto che si fa la doccia calda e si riempie di pomfi, soffre di prurito per una mezz’ora e poi gli passa tutto anche senza somministrazione di antistaminici.Orticaria da freddo ce ne sono diversi tipi. E’ legata appunto a esposizione a basse temperature: c’è l’acquisita primitiva, legata di solito a infezioni batteriche o virali o tiroiditi autoimmuni; da freddo acquisita secondaria, e anche qui cerchiamo la malattia sottostante; da freddo generalizzata, dove c’è un abbassamento generalizzato della temperatura corporea, si può presentare come comune o colinergica tipicamente; orticaria ritardata da freddo, rara, compare anche a distanza di parecchio tempo, fino a 48 ore dall’esposizione alle basse temperature: questo può creare qualche dubbio diagnostico nel senso che il paziente non sempre riesce anamnesticamente a ricollegare le due cose; e poi la forma veramente rara, da freddo familiare, si trasmette nella stessa famiglia con modalità autosomica dominante e basta il vento freddo per elicitarla.

Vedete qui queste forme di orticaria, e sotto il test diagnostico dell’orticaria da freddo, che non sempre potete vederlo in auge, è il cosiddetto test del cubetto di ghiaccio: vedete che dopo applicazione del cubetto di ghiaccio si forma il pomfo nella sede di applicazione, addirittura c’era un’immagine in un altro libro in cui si vedeva che sgocciolava il cubetto e sciogliendosi si vedeva proprio il percorso delle goccioline sul braccio e anche lì veniva poi il pomfo.

Orticaria da pressione, si manifesta ovviamente soprattutto negli arti inferiori, e comunque nelle zone sottoposte a pressione, quindi lì dove uno trasporta un peso per esempio. E’ più frequente negli uomini, è più frequente come esposizione professionale e insorge dopo 3-12 ore dopo l’esposizione a pressione. Più frequente negli uomini ma può capitare anche alla casalinga che porta le buste della spesa pesanti, o una borsa particolarmente pesante.

Orticaria solare, notate come sia irritata alle zone fotoesposte, vedete lì c’è un margine netto in prossimità del polso che delimita proprio la zona che era coperta dalla manica del vestito in questo bambino. Può essere idiopatica, ma non classifichiamola subito come idiopatica, cerchiamo di escludere LES, porfiria, l’uso di sulfamidici, sono tutti fattori che possono scatenarla ed è ovviamente importante riuscire ad escludere o diagnosticare una patologia simile.

Orticaria da calore, generalizzata, corrisponde a un’orticaria colinergica e si localizza alle aree di contatto con calore: questa persona aveva tenuto sulle proprie gambe un computer portatile da molto tempo e vedete un po’ cosa è successo. Alcuni studi sono stati anche in grado di identificare il modello di computer perché a seconda di dove era collocata la feritoia di uscita dell’aria calda il soggetto ce l’aveva da una parte piuttosto che da un’altra.

L’orticaria acquagenica è rara ed è causata dal contatto con l’acqua indipendentemente dalla sua temperatura. Il meccanismo è sconosciuto, si ritiene però un’ipotesi, la cui validità non è mai stata verificata, che l’acqua solubilizzi alcuni auto-antigeni contro i quali poi si scatena una reazione autoimmune verosimilmente IgE-mediata; può capitare in qualunque parte del corpo.

L’angioedema vibratorio, raro, insorge dopo esposizione a vibrazioni; può essere ereditario, e in quel caso si trasmette con modalità autosomica dominante, o primitiva. Questo soggetto era un suonatore di strumento a fiato, sapete che negli strumenti a fiato ciò che produce il suono è la vibrazione della parte che si trova appunto a contatto con le bocche, e questo è il risultato, ma lo vedrete molto più comunemente nei soggetti che utilizzano per esempio martelli pneumatici, e lì la vibrazione è più prolungata nel tempo e anche eclatante.

-L’ORTICARIA DA CONTATTO, il nome già dice tutto. E’ stata per lungo tempo trascurata ma ultimamente riconsiderata soprattutto come malattia professionale. Il meccanismo può essere di tipo irritativo o allergico. Se ci pensate è stata trascurata ma in realtà la prima orticaria osservata era proprio di questa natura (il nome orticaria deriva appunto da ortica, se voi toccate un’ortica questo è quello che succede). Ovviamente dipende dall’interazione fra tre componenti: le caratteristiche fisico-chimiche dell’agente causale, l’integrità della barriera cutanea e le condizioni in cui avviene questa esposizione. Questo è valido in generale in tutte le manifestazioni dermatologiche da contatto, ci torneremo in questa triade quando parleremo di dermatiti da contatto.-ORTICARIA VASCULITE, anche qui il nome è abbastanza eloquente. Spesso viene nelle donne, si localizza spesso agli arti inferiori. I pomfi hanno qui un colorito particolare, rosso vinoso, talora possono esserci petecchie e a parte il prurito ci può essere bruciore, dolore, si possono associare con febbre; l’evoluzione, a differenza di tutti gli altri pomfi (questo lo avevamo detto come regola generale che il pomfo è fugace e di solito scompare spontaneamente in 24 ore) questi fanno eccezione, questi pomfi in particolare durano anche 5 giorni, ed evolvono in lesioni purpuriche, esiti iperpigmentanti o desquamanti. Sulla cute olecranica si possono anche trovare chiazze eritematose-violacee, livedo reticularis, bolle, noduli.

Questo è l’aspetto generale, notate il colore dei pomfi che è diverso da quelli precedentemente osservati. Possono avere numerose manifestazioni extracutanee, in questo caso, orticaria vasculite, cercate con particolare cura che non ci siano malattie sottostanti. L’eziologia è sconosciuta però ci può essere una correlazione con il virus dell’epatite B, alcuni farmaci; forse si verifica per attivazione del sistema del complemento. Guarisce spontaneamente dopo alcuni mesi ma può anche persistere per diversi anni in maniera non prevedibile e c’è una predisposizione allo sviluppo di LES, quindi questi seguiteli nel tempo. Attento check-up, prolungato follow-up.-ORTICARIE GENETICHE, sono delle forme estremamente rare, ma esistono. Ovviamente per l’orticaria c’è in genere una generica predisposizione ereditaria, come per tutte le malattie o quasi, e se c’è qualcun altro fra i parenti che ne soffre la persona mediamente è più predisposta, però questo è ovviamente un fatto poligenico e non quantificabile; quando invece parliamo di orticarie geneticamente determinate parliamo di quelle in cui c’è un’ereditarietà diretta tracciabile, possibilmente monogenica. Le due più frequenti sono la sindrome di Muckle-Wells e l’angioedema ereditario, che sommate insieme fanno dallo 0,5 all’1% di tutte le orticarie a causa nota, quindi vedete molto rare.La Muckle-Wells è autosomica dominante, espressività variabile, si tratta di un’orticaria cronica ricorrente associata ad artrite periodica, sordità neurosensoriale, segni di infiammazione e amiloidosi secondaria. Qui c’è un gene identificato responsabile, questo CIAS1( cold-induced autoinflammatory syndrome type 1) che è espresso dai leucociti e codifica per la criopirina.La terapia è stata identificata di recente ed è la anakinra, un prodotto di sintesi che è un inibitore, prodotto mediante tecnologia ricombinante, del recettore dell’IL-1.L’angioedema ereditario sono episodi di angioedema che insorgono a volte con stimoli noti a volte in maniera non prevedibile, della durata di 24-48 ore, per attivazione inappropriata del sistema del complemento. Si può associare a LES e ne esistono 3 tipi: i tipi 1 e 2 sono i più frequenti, il tipo 1 è quasi la totalità, c’è una ridotta sintesi di C1 inibitore e quindi tutto il meccanismo di inibizione del sistema del complemento viene a saltare o quantomeno ad essere in equilibrio precario; nel 2 tipo il C1 inibitore è normale da un punto di vista quantitativo ma la proteina prodotta è funzionalmente inefficace e quindi alla fine rientriamo nell’ambito di un deficit funzionale; nel 3 tipo ancora non si sa il perché poiché sono normali

sia la quantità che la funzione del C1 inibitore, probabilmente è qualcosa di X-linked perché è stato descritto solo nel sesso femminile (ndr è vero che riguarda solo il sesso femminile, ma il fatto che sia X-linked ovviamente non combacia).

Qui ci sono, come vedete in tabella, le 3 forme: ovviamente in funzione alla forma cambia anche la risposta alla terapia, allora la forma 1 e 2 risponderà sicuramente alla somministrazione di C1 inibitore, ultimamente con le tecnologie di biologia molecolare si può anche produrre a un prezzo accessibile e quindi diciamo questi possono essere trattati; risponde anche agli androgeni e agli antifibrinolitici. Viceversa la forma 3 non risponde sicuramente al C1 inibitore e agli antifibrinolitici, per la verità qualcuno ha provato con gli androgeni e i risultati sono molto contrastanti, ad alcuni funziona ad altri no.

L’ANGIOEDEMA NON EREDITARIO, ne avevamo parlato all’inizio, sono quelle forme, quel 10% che dicevamo in cui si presenta con il solo angioedema; può essere isolato, può essere

più spesso associato ad orticaria. Stessi fattori patogenetici dell’orticaria, le cause sono le stesse. Vedete gli occhi e diventa particolarmente pericoloso quando si verifica a livello della bocca, come potete immaginare perché c’è un’impossibilità a respirare.

Come si diagnostica l’orticaria, diagnosi clinica agevole, molto facile, diagnosi etiologica difficile tanto che la letteratura riporta che il 50% dei casi acuti e fino all’80% dei casi cronici vengono qualificati come idiopatici. In realtà è mia opinione che molti di questi vengano classificati come idiopatici per eccessiva fretta, mentre è nostro dovere cercare, anche ostinandosi, anche vedendo il paziente 100 volte, almeno escludere tutte le cause note, poi c’è certamente una quota che resterà idiopatica ma non l’80%.La prima cosa, l’anamnesi, non la scordate mai, appena arriva un paziente non prendete subito il foglio degli esami, fategli un terzo grado, perché molte volte la cause dell’orticaria va trovata all’anamnesi e viene poi confermata agli esami, ed è tante volte il problema nel dettaglio:

1) Osservate le caratteristiche cliniche della lesione, durata, periodicità, i sintomi e segni associati, ricordate che siamo medici, non solo dermatologi o ortopedici, non siamo solo specialisti;

2) Chiedete anche qua patologie pregresse e attuali che siano potenzialmente correlate, a volte bastano anche piccole spie infiammatorie per far partire l’orticaria, e a volte sono cose che il paziente non ricollega completamente, e se non glielo chiedete non ve lo diranno mai;

3) Impianti di materiali esogeni, se il soggetto è allergico a qualche materiale, un impianto fosse anche una semplice otturazione dentaria o ha del nichel in casa, se non glielo chiedete non ci arriveranno mai;

4) Le circostanze in cui insorge l’orticaria, se il soggetto ha degli episodi apparentemente non collegati fra loro chiedetegli di far caso a quando succedono, considerare di segnarlo su un foglio, tante volte riuscirete a trovare il filo che collega tutti gli episodi;

5) E poi certo anche la correlazione col ciclo mestruale ed eventualmente contraccettivi.

La terapia, queste sono le linee guida:

1) Primo punto, identificazione della causa ed eliminazione;

2) Laddove ciò non fosse possibile, il trattamento sintomatico è con antistaminici non sedativi: si danno alla dose standard della scheda tecnica, se il sintomo persiste per oltre due settimane si può raddoppiare, triplicare fino ad arrivare a 4 volte la dose standard, anche se poi molti clinici fino a 4 volte non la fanno;

3) Se continua a persistere si può aggiungere un’antagonista dei leucotrienici o cambiare antistaminico, e per il trattamento delle esacerbazioni si possono fare steroidi sistemici, che però devono essere dati per periodi limitati, non potete tenerli a lungo;

4) Qualora persistesse pure a questo ci sono altre terapie sintomatiche e su questo la letteratura è molto ampia, le più consolidate sono le ciclosporine, l’antistaminico anti-H2 da solo o più spesso in associazione all’anti-H1 per bloccare tutti i recettori istaminici, il lattone o il più recente omalizumab e un anticorpo anti-IgE.

Questi sono tutti i trattamenti che ho trovato in letteratura, spesso con report di singoli casi che non si possono prendere come terapia guidata e codificata, però vedete c’è un po’ di tutto, anche prodotti che il linea teorica potrebbero essere causa invece dell’orticaria stessa, va preso tutto ovviamente con giudizio e in questi casi è possibile che sia stato somministrato un farmaco per provare e casualmente ha anche azzeccato il farmaco per la terapia sottostante, vi prego non fate così tanto per provarne uno qualunque, ci deve essere sempre una motivazione, una logica.

Abbiamo detto che alcuni cibi possono essere ricchi di istamina o indurne la liberazione, allora è bene in questi soggetti, oltre a fare il nostro dovere di clinici, oltre a dare la terapia, eseguire anche per un certo tempo non ovviamente a lungo termine una dieta di esclusione, escludere dalla dieta cibi liberatori di istamina che sono cioccolato, pomodori, crostacei, ce ne sono molti nella lista, e gli alimenti con conservanti e coloranti, questo perché anche questi

additivi hanno capacità istamino-liberatorie, mentre possono mangiare a volontà i cibi consentiti. Questo non va inteso come soluzione all’orticaria, solo non versare benzina sul fuoco, non è come dicono i pazienti che è dovuto a ciò che mangio, non è esattamente così.I consigli per questi pazienti che sono quelli di:

1) Evitare l’uso di alcuni farmaci in particolare i FANS, questi danno potenziali allergie perché possono anche attivare tutte le vie che portano all’orticaria;

2) Evitare gli esercizi fisici intensivi, nell’esercizio fisico c’è il rilascio di vasodilatatori, istamina compresa;

3) Evitare di frequentare soggetti con infezioni virali perché abbiamo visto che anche i virus possono in alcuni casi provocare orticaria.

PATOLOGIE CUTANEE INDOTTE DA FARMACI

Qualunque sia la vostra carriera sicuramente somministrerete farmaci e sicuramente vi ritroverete a che fare con patologie indotte da farmaci. Le patologie indotte da farmaci sono molto spesso cutanee, quindi farete i medici generali o farete gli specialisti, le reazioni cutanee da farmaci ve le ritroverete sempre. Le manifestazioni cutanee sono il 20% delle segnalazioni spontanee di reazione avversa ai farmaci (tenete conto che il sistema di segnalazione spontanea in Italia funziona molto male, quindi la quota effettiva è molto di più, anche perché le reazioni minori spesso non vengono neanche segnalate).

Il 2-3% dei ricoveri ospedalieri vedono come motivazione una reazione cutanea da farmaci, rappresentano l’1% (non si sente) e il 5% dei ricoveri nei reparti di dermatologia laddove esiste; più frequente nelle donne, più frequente nei soggetti anziani anche a causa della polifarmacoterapia alla quale sono sottoposti.

Le reazioni possono essere:

Immuno-mediate, tutti e 4 i tipi, ma possono essere anche non immuno-mediate:

-tossiche, pseudo-allergiche da intolleranze o anche miste, per esempio la reazione di Jarisch-Herxheimer, che è dovuta a un rilascio nel corpo degli antigeni del treponema pallidum, rilascio di antigeni che è dovuto alla lisi di questi batteri dopo del farmaco, quindi la reazione perviene in seguito al farmaco ma è dovuta in sé al rilascio degli antigeni.

-Anche da alterazione dell’equilibrio dei microrganismi, noi abbiamo la flora sia esterna sulla cute sia interna che diciamo approfitta della nostra risorsa metabolica ma è uno scambio, ci porta anche dei vantaggi: l’alterazione di questa flora porta a questo e molto spesso è dovuto all’uso improprio dei farmaci.

-Lo scatenamento di malattie cutanee latenti o preesistenti anche qua dovuto all’uso improprio dei farmaci.

Vi sono alcuni fattori individuali di rischio:

1) Alcuni tipi di HLA possono costituire fattori di suscettibilità, alcuni ad alta prestazione;

2) La polifarmacoterapia l’abbiamo già detto più frequente negli anziani;

3) Infezione da HIV , voi sapete il sistema immunitario non ha solo un crollo nelle difese ma è proprio una crisi di coordinamento del sistema immune;

4) E poi come fattore genetico, deficit o difetti di enzimi di vie metaboliche, quindi il farmaco può non essere metabolizzato correttamente e portare questi effetti.

Ci sono molteplici manifestazioni, di qualcosa abbiamo già parlato (la sindrome orticaria-angioedema) altre come la fototossicità e le fotoallergie e parliamo di tutte le altre.

-ESANTEMA MACULO-PAPULOSO, dopo la lezione sulle lesioni elementari non vi dico altro: possono essere scarlattiniformi o morbilliformi a seconda che rispecchino la distribuzione o della scarlattina o del morbillo; sono accompagnati spesso da febbre, dolori, prurito e così via; ovviamente la gravità è in funzione all’intensità dei sintomi, delle estensioni sulla superficie corporea, il coinvolgimento delle mucose è un segno prognostico negativo, l’edema del volto, la presenza di scollamenti epidermici è segno di micosi, la compromissione dello stato generale. Anche qui fra i farmaci più frequenti antibiotici e FANS e probabilmente più per un fatto di utilizzo, statisticamente sono i farmaci che si usano di più.

-SINDROME ORTICARIA-ANGIOEDEMA ve l’ho detta, il 10% dei casi di sindrome orticaria-angioedema sono da farmaci.

-PUSTOLOSI ESANTEMATICA ACUTA GENERALIZZATA, la sigla è PEAG o AGEP se consideriamo la letteratura inglese, si manifesta con queste lesioni, spesso si associa a porpora o lesioni a coccarda atipiche: le lesioni a coccarda o a bersaglio sono quelle in cui ci sono più cerchi concentrici e in ciascuno di essi c’è un aspetto, una lesione elementare diversa.

-PORPORA VASCOLARE, si può associare a febbre, malessere, artralgie; è il 10% di tutte le porpore vasculitiche.

-LA MALATTIA DA SIERO, di questa ne avrete parlato in altre discipline, si può presentare con shock, febbre, artralgie, linfoadenopatie, possibile nefropatia; tipico l’esempio dell’antitetanica.

-REAZIONI FOTOTOSSICHE, prodotte da farmaci che in sè non danno problemi ma attivati da alcune particolari lunghezze d’onda da variazioni luminose diventano tossici e quindi causano disfunzioni cutanee. Qua vedete come si presenta, a volte in maniera abbastanza eclatante, con grandi lesioni bollose. Si manifestano ovviamente solo se c’è l’associazione di due fattori: l’assunzione del farmaco e l’esposizione alla luce e quindi si verificano solo nelle zone fotoesposte.

-REAZIONI FOTOALLERGICHE, notate le differenze: mentre prima, al di là delle lesioni bollose, il margine della zona interessata era netto, ovvero sia nettamente delimitato dalla fotoesposizione, le zone coperte non manifestano la lesione; viceversa nelle reazioni fotoallergiche la sostanza, attivata dalla luce solare, diventa un allergene e determina attivazione del sistema immune. Come sapete nelle allergie il danno osservato non è dato dalla sostanza stessa che di per sé sarebbe innocua ma dalla impropria attivazione del sistema immune, è quella a causare il danno. E come sapete nelle reazioni immunologiche c’è un’amplificazione della risposta, che non rimane limitata solo al punto iniziale ma si espande

con un gradiente che segue quello del rilascio di mediatori. Tutto questo per farvi notare che in questo caso la reazione ha margini indistinti, vedete come i margini sono sfumati e vanno anche un po’ più su di dove normalmente c’è la zona scoperta, questo perché appunto c’è un’amplificazione dovuta alla reazione immunitaria e quindi la reazione si estende in parte anche sotto le zone coperte.

-L’ERITEMA FISSO DA FARMACI, anche qui il nome lo descrive perfettamente. Chiazze eritematose di colore rosso-violeaceo rotondeggianti. Si localizza in qualunque parte del corpo in seguito all’assunzione di farmaci, e ritorna a manifestarsi (per questo si chiama eritema fisso) con uguali caratteristiche ad ogni successiva assunzione del farmaco stesso.

-Poi c’è tutta la gamma della FAMIGLIA DELL’ERITEMA POLIMORFO fino alla sindrome di Lyell. Guardate che ho messo accanto questa barra colorata per dire due cose: uno, il livello di gravità di questa malattia: l’eritema polimorfo minor adotta un colore verde, quello meno grave, e in ordine progressivo di gravità verso la sindrome di Lyell. Il secondo è che ho utilizzato un gradiente per dire come i limiti di queste manifestazioni non siano netti ma siano indistinti, il limite tra l’eritema polimorfo minor e maior è molto sfumato per poterlo definire con un criterio netto, e lo stesso per tutti gli altri limiti in questa slide.Partiamo con l’eritema polimorfo minor e maior, il nome stesso eritema polimorfo suggerisce che ha molte manifestazioni cliniche, vedete qui gli HLA dicevamo prima possono essere importanti; questo è dovuto a farmaci ma può essere anche dovuto a infezioni virali, batteriche, micotiche, sostanze tossiche e anche alcune malattie sistemiche. La reazione è una reazione di ipersensibilità, le lesioni sono a coccarda, e i diversi anelli di questa coccarda, di questo bersaglio si possono manifestare come chiazze eritematose, bolle. A livello mucoso possiamo osservare vescico-bolle, erosioni, e possono esserci manifestazioni generali e viscerali che vanno dal LES, artralgie a infiltrati polmonari, pneumotorace o anche complicazioni ematologiche a carico di rene e fegato. In basso vedete la lesione a coccarda, classica, molto chiara, si manifesta più spesso alle mani e ai piedi.

Nell’eritema polimorfo minor abbiamo classicamente solo o quasi soltanto la lesione a coccarda la quale è molto netta e ben definita; man mano che si sale di gravità e si sale verso il

maior vedete come le lesioni a coccarda ci sono ma sono più sfumate e contemporaneamente compaiono lesioni anche in altre sedi, soprattutto orifiziale, le labbra con manifestazioni erosive, probabilmente bollose che poi sono andate incontro a distruzione.Le forme meno gravi tendono a guarigione spontanea e se c’è interessamento oculare possono esserci dei postumi perché la guarigione procede con formazioni di sinechie.Le recidive sono abbastanza infrequenti, in due terzi dei casi l’eziologia è herpetica.Ovviamente il trattamento è abbastanza soft, dobbiamo sostanzialmente impedire queste estensioni attraverso medicamenti topici, dove troviamo una causa nota gli diamo una terapia etiologica per via generale, ma abbiamo visto non sempre è possibile; molti dubbi vi sono sulla corticoterapia generale, perché se per esempio l’etiologia è infettiva rischiate di peggiorare perché è un immunosoppressivo quindi molta prudenza; nelle forme recidivanti, abbiamo detto nei due terzi la causa è herpetica, il trattamento è antivirale.