DISPLASIE SCHELETRICHE
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
1212°° Convegno Patologie Immuni eConvegno Patologie Immuni e
Malattie Orfane, Malattie Orfane,
Silvia Vannelli, Auxologia; Patrizia Matarazzo, Endocrinologia Silvia Vannelli, Auxologia; Patrizia Matarazzo, Endocrinologia
SCDU Endocrinologia e Diabetologia ASO O.I.R.M. Sant’AnnaSCDU Endocrinologia e Diabetologia ASO O.I.R.M. Sant’Anna
Torino 22/1/2009Torino 22/1/2009
Crescita nelle displasie scheletricheCrescita nelle displasie scheletriche
PerPer valutarevalutare l’efficacial’efficacia delladella terapiaterapia conconormoneormone delladella crescitacrescita nellenelle displasiedisplasiescheletrichescheletriche occorreoccorre conoscereconoscere lalacrescitacrescita spontaneaspontaneacrescitacrescita spontaneaspontanea
OccorreOccorre disporredisporre didi strumentistrumenti precisiprecisi eesese possibilepossibile didi cartecarte didi riferimentoriferimentoappropriateappropriate
Strumenti di misuraStrumenti di misura
�� Statimetro (Harpenden) per la statura da Statimetro (Harpenden) per la statura da erettoeretto
Statimetro per la statura da sedutoStatimetro per la statura da seduto�� Statimetro per la statura da sedutoStatimetro per la statura da seduto
�� Statimetro per la lunghezzaStatimetro per la lunghezza
�� Centimetro non deformabileCentimetro non deformabile
Statimetro per statura da sedutoStatimetro per statura da seduto
Statimetro Harpenden per lunghezzaStatimetro Harpenden per lunghezza
Carte di riferimento specificheCarte di riferimento specifiche
�� Carte per la statura della popolazione di Carte per la statura della popolazione di appartenenza o della displasia scheletricaappartenenza o della displasia scheletrica
Carte per la statura da sedutoCarte per la statura da seduto�� Carte per la statura da sedutoCarte per la statura da seduto
�� Carte per la circonferenza cranicaCarte per la circonferenza cranica
Carta di riferimento per statura da sedutoCarta di riferimento per statura da seduto
Carta di riferimento per acondroplasiaCarta di riferimento per acondroplasia
Criteri cliniciCriteri clinici--auxologici delle auxologici delle displasie scheletrichedisplasie scheletriche
tronco brevetronco breve
Bassa statura disarmonica Bassa statura disarmonica
(statura < 3(statura < 3°° centile)centile)
arti breviarti brevi
Tronco breve: Displasia spondiloTronco breve: Displasia spondilo--epifisaria tardivaepifisaria tardiva
Arti brevi: AcondroplasiaArti brevi: Acondroplasia
Displasie scheletriche ad arti breviDisplasie scheletriche ad arti brevi
�� Rizomeliche : Rizomeliche : acondroplasiaacondroplasia
ipocondroplasiaipocondroplasiaipocondroplasiaipocondroplasia
�� Mesomeliche:Mesomeliche: sindrome di Lerisindrome di Leri--WeillWeill
(mutazione gene SHOX)(mutazione gene SHOX)
IpocondroplasiaIpocondroplasia
Sindrome di LeriSindrome di Leri--WeillWeill
Crescita nelle displasie scheletricheCrescita nelle displasie scheletriche
�� Velocità di crescita “inferiore alla norma” Velocità di crescita “inferiore alla norma” durante l’infanziadurante l’infanzia
Spurt puberale ridotto Spurt puberale ridotto �� Spurt puberale ridotto Spurt puberale ridotto
�� Statura finale < 3Statura finale < 3°° centile oppure non centile oppure non compatibile con il bersaglio parentalecompatibile con il bersaglio parentale
Caso clinicoCaso clinico
Major Problems Associated with Skeletal Dysplasias
Lethality* Thanatophoric dysplasia
Associated anomalies † Ellis-van Creveld syndrome
Short stature Common to almost all
Cervical spine dislocations Larsen syndrome
Severe limb bowing Metaphyseal dysplasia, type Schmi d
Spine curvatures Metatropic dysplasia
Clubfeet Diastrophic dysplasia
Fractures Osteogenesis imperfectaFractures Osteogenesis imperfecta
Pneumonias, aspirations Campomelic dysplasia
Spinal cord compression Achondroplasia
Joint problems (hips, knees) Most skeletal dysplasia s
Hearing loss Common (greatest with cleft palate)
Myopia/cataracts Stickler syndrome
Immunodeficiency ‡ Cartilage-hair hypoplasia, Schimke immuno-osseous d ysplasia
Poor body image Variable, but common to all
Sex reversal Campomelic dysplasia
Nelson, Textbook of Pediatrics
MalattiaALTEZZA ADULTA
cm.
Acondroplasia 106 - 142
Ipocondroplasia 132 - 147
Displasia diastrofica 86 - 122
Pseudoacondroplasia 80 - 130
Displasia metafisaria
tipo McKusick 105 -145
tipo Schmid 130 - 160
Condrodisplasia puntata 130 - 160
Con ARTI CORTI indipendentemente dal sesso Maschi / Femmine
ALTEZZA MEDIA
132 / 125
Displasia condroectodermica 106 - 153
Displasia acromesomelica 97 - 123
Displasia multipla epifisaria 137 - 155
Picnodisostosi 130 - 150
Displasia spondiloepifisaria tarda 132 - 156
Displasia spondiloepifisaria congenita 84 - 132
Displasia di Dyggve-Melchior-Clausen 130 - 135
Displasia di Kniest 104 -145
Con TRONCO CORTO
da: Hagenas L, Hertel T, Horm Res 2003; 60 (S 3): 65-70 (modificata)
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
Arch Dis Child 1998; 79: 285-289
Skeletal dysplasias
CGD Brook, BBA de Vries
Case Report
Conclusion: we have seen no serious side effects from medical treatment, we are inclined to advise an empirical approach to individual cases.
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
Acta Pædiatrica, 2005; 94: 1402–1410
Growth hormone treatment in 35 prepubertal children with achondroplasia: A five-year dose-response trial
NIELS THOMAS HERTEL1,3, OLE EKLO¨ F2, STEN IVARSSON4, STEFAN ARONSON5,OTTO WESTPHAL6, ILKKA SIPILA¨ 7, ILKKA KAITILA8, JON BLAND9, DAG VEIMO10,JØRN MU¨ LLER3, KLAUS MOHNIKE11, LO NEUMEYER1, MARTIN RITZEN1& LARS HAGENA¨ S
Conclusion: GH treatment of children with achondroplasia children with achondroplasia improves height during 4 y of therapy without adverse effect on trunk–leg disproportion. The short-term effect is comparable to that reported in Turner and Noonan syndrome and in idiopathic short stature.
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
Review/KIGS, Ranke MB, Price DA, Reitel EO (eds): Growth hormone therapy in Pediatrics – 20 years of KIGS. Basel, Karger, 2007, pp 356-368
Growth hormone treatment in skeletal dysplasias: the KIGS experience
THOMAS HERTEL
601 pz. con displasia ossea su 58.000 soggetti trattati con GH.
Conclusion: a moderate effect of GH therapy was seen during Conclusion: a moderate effect of GH therapy was seen during the first year of therapy in 3/5 disorders described (i.e. achondroplasia, hypochondroplasia, Leri-Weill syndrome). This modest effect of GH was possibly due to doses below the optimal dose for severe growth impairment in these disoorders. The abnormal body proportions were not affected. Only for a group of patients with hypochondroplasia could the final height be reported, and in this group there was a small but significant gain in height equivalent to approximately 5-6 cm.
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
J Bone Miner Metab (2003) 21:307–310 DOI 10.1007/s00774-003-0425-7
Efficacy of growth hormone therapy for patients with skeletal dysplasia
Hidemi Kanazawa, Hiroyuki Tanaka, Masaru Inoue, Yoshitaka Yamanaka, Noriyuki Namba, and Yoshiki Seino
85 pazienti prepuberi con displasia ossea
Conclusion: For patients with skeletal dysplasia other than PSACH and SED, GH therapy is effective for height gain, at least with short-term treatment; therapy was not effective in cases with deformities of lower extremities and severe spinal deformities.
Legend: PSACH = pseudoachondroplasia, SED = spondylo epiphyseal dysplasia congenita
85 pazienti prepuberi con displasia ossea
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(1):219–228Printed in U.S.A. Copyright © 2007 by The Endocrine Society doi: 10.1210/jc.2006-1409
Growth Hormone Is Effective in Treatment of Short Stature Associated with Short Stature Homeobox-Containing Gene Deficiency: Two-Year Results of a Randomized, Controlled, Multicenter Trial
Werner F. Blum, Brenda J. Crowe, Charmian A. Quigley, Heike Jung, Dachuang Cao, Judith L. Ross, LeeAnn Braun, and Gudrun Rappold, for the SHOX Study Group
Conclusions: This large-scale, randomized, Conclusions: This large-scale, randomized, multicenter clinical trial in subjects with SHOX-D demonstrates marked, highly significant, GH-stimulated increases in height velocity and height SDS during the 2-yr study period. The efficacy of GH treatment in subjects with SHOX-D was equivalent to that seen in subjects with TS. We conclude that GH is effective in improving the linear growth of patients with various forms of SHOX-D.
GH
Proliferazione dei condrociti della resting zone
Stimolazione dell’espressione locale di IGF1
REGOLAZIONE ENDOCRINA DELLA CARTILAGINE DI ACCRESCIMENTO
IGF1
Aumenta la proliferazione dei condrociti in fase di differenziazione della resting zone e della zona proliferativa
Aumenta la dimensione dei condrociti ipertrofici
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
CASISTICA anni 1998-2008
7
Acondroplasia 24%
65
Altre forme 38%
11
29 pazienti trattati su 62 seguiti con displasia ossea (46.7%)
6
Ipocondroplasia 21%
5
Leri-Weill 17%
DCCKC
DSE
BDDMF
RI
ndd
DSCDSM
3
11
1
1
111
1
BD: brachidattilia
DCC: displasia cleido-cranica
DMF: displasia mandibolo-femorale
DSC: displasia spondilo-costale
DSE: displasia spondilo-epifisaria
KC: Kenny-Caffey
ACONDROPLASIA N °Età
mediaEtà
ossea H HV STADI DOSE GH Secrezione Valori di
(M/F) (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI (mg/kg/w) di GH Som atomedine
PRE-TERAPIA 7 (7/0) 3.5 2.0 -4.8 -4.6 7 prepuberi 2 GHD ri dotti 3/7
A 1 ANNO di TERAPIA 7 (7/0) 4.5 2.4 -4.6 -0.9 7 prepuberi 0.28
A 2 ANNI di TERAPIA 6 (6/0) 5.4 3.2 -4.3 0.8 6 pre 1 pub 0.29
ACONDROPLASIA
IPOCONDROPLASIA N °Età
mediaEtà
ossea H HV STADI DOSE GH Secrezione Valori di
(M/F) (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI (mg/kg/w) di GH Somatomedine
IPOCONDROPLASIA
(M/F) (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI (mg/kg/w) di GH Somatomedine
PRE-TERAPIA 6 (5/1) 9.2 4.9 -2.4 -3.4 4 pre, 2 pub 2 GHD r idotti 2/6
A 1 ANNO di TERAPIA 6 (5/1) 10.2 6.3 -1.9 2.8 3 pre, 3 pu b 0.26
A 2 ANNI di TERAPIA 4 (4/0) 11.1 -1.4 1.5 2 pre, 2 pub 0. 28
LERI-WEILL N °Età
mediaEtà
ossea H HV STADI DOSE GH Secrezione Valori di
(M/F) (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI (mg/kg/w) di GH Som atomedine
PRE-TERAPIA 5 (3/2) 8.8 6.5 -3 -3.6 5 prepuberi 1GHD, 1 NS D ridotti 2/5
A 1 ANNO di TERAPIA 5 (3/2) 9.8 7.6 -2.4 1.9 3 pre, 2 pub 0.23
A 2 ANNI di TERAPIA 4 (3/1) 10.6 -2.2 1.3 1 pre, 3 pub 0. 24
LERI-WEILL
TERAPIA A LUNGO TERMINE
DATI DEI ANNI DI EtàEtà
ossea H HV STADI DOSE GH
LUNGO-TRATTATI TERAPIA (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI ( mg/kg/w)
6 Maschi 6.6 11.5 11.2 -3.3 0.2 2 pre, 4 pub 0.32
AC 7 8.2 -4 0 P1, G1
AC 7 9.2 9.0 -3.2 0.7 P1, G1
AC 7 12.7 -6 -1.8 P2, G3
IC 7 12.7 11.6 -3.9 -2.2 P2, G2
LW 7 13.3 13.0 -2.2 2.5 P3, G3
LW 5 13.1 -1 2 P4, G4
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
ALTEZZA MEDIA all’INIZIO e alla FINE del TRATTAMENTO
per tutti i casi esaminati
-2,60
-2,50
-2,40
-3,20
-3,10
-3,00
-2,90
-2,80
-2,70
-2,60
1 2
Serie1
pre-terapia fine terapia
P < 0.001
ACONDROPLASIA:
RISULTATI del TRATTAMENTO
Velocità di crescita
A.T.
Altezza
ACONDROPLASIA:
RISULTATI del TRATTAMENTO
Velocità di crescita
Altezza
ACONDROPLASIA:
RISULTATI del TRATTAMENTO
Velocità di crescita
Altezza
ACONDROPLASIA:
RISULTATI del TRATTAMENTO
Velocità di crescita
Altezza
ACONDROPLASIA:
RISULTATI del TRATTAMENTO
Velocità di crescita
Altezza
ACONDROPLASIA:
RISULTATI del TRATTAMENTO
Velocità di crescita
Altezza
ACONDROPLASIA:
RISULTATI del TRATTAMENTO
Velocità di crescita
Altezza
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
EFFETTI COLLATERALI/INDESIDERATI
Accelerazione della maturazione scheletrica NO
(difficoltà a interpretare l’età ossea nei soggetti con displasia scheletrica)
Peggioramento sproporzioni corporee NO Peggioramento sproporzioni corporee NO
Compressione del forame magno NO
(pochi Autori l’hanno valutato)
Alterazione della tolleranza glicidica NO
ASPETTI MEDICI
Il trattamento va preso in considerazione se presente team multidisciplinare di esperti che valuti:
La diagnosi:
clinico, genetista, radiologo
L’efficacia terapeutica:
auxologo, endocrinologo
Le proporzioni corporee, i problemi ortopedici: ortopedico
L’aspetto psicologico:
neuropsichiatra infantile
Il trattamento, se proposto, va fatto:
•Precocemente, in epoca prepuberale, in preparazione all’intervento ortopedico
•Con dosi adeguate…
0.35 mg/kg/sett. (Tanaka 2003), 0.1-0.2 UI/kg/die (Hertel 2005),
50 mcg/kg/die (SHOX Study Group 2007)
•Con criteri auxologici conformi alla nota AIFA 39
•Con autorizzazione delle Commissioni Regionali
NOTA 39 AIFA Ormone della crescita
bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio:
ASPETTI MEDICI
•Con autorizzazione delle Commissioni Regionali seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio: I. a) statura < -3DS oppure statura < -2DS e velocità di crescita/anno < -1DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità oppure
b) velocità di crescita/anno < -2DS o < -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS)
Età evolutiva In soggetti con caratteristiche clinico-auxologiche in accordo con il punto I e con normale secrezione di GH (punto II), la terapia può essere effettuata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH.
RIFLESSIONI BIOETICHE
• Significato della Bassa statura: Patologia? Disabilità? Variante della norma?
•Vissuto della Bassa statura: insicurezza, infantilismo, mascottismo, minor skill lavorativo, minor appeal sociale, minor score sportivo
•Grossa spesa sanitaria: circa 10.000 Euro/anno in un paziente di 20 kg di peso per un anno di trattamento alla dose di 0.25 mg/kg/settimana
………..a fronte di piccoli risultati: guadagno di 5-6 cm in 5-6 anni di terapia nell’altezza adulta definitiva nei soggetti con LW
ALLORA……
Costo del trattamento:
alto
Durata del
Il Medico non può essere remissivo a priori né può giudicare se quei pochi cm. siano soddisfacenti o no per il pz.
Il Paziente non deve
PERCHE’ NON FARLO PERCHE’ FARLO
Durata del
trattamento:
anni
Risultato del trattamento:
pochi cm
Il Paziente non deve
avvertire il Senso di
abbandono “tanto per me
non c’è niente da fare”
Progressione delle conoscenze mediche
CONCLUSIONI
•Il trattamento con ormone della crescita nelle displasie scheletriche vafatto caso per caso, dopo attenta valutazione clinica e psicologica delgiovane paziente, con il coinvolgimento e la motivazione forte dellafamiglia, se è possibile garantire un adeguato follow up multidisciplinare,se è possibile offrire il sostegno psicologico prima, durante e al terminedel trattamento stesso, quali che siano i risultati.
TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA
•Sono auspicabili studi multicentrici coordinati a livellonazionale/internazionale per non disperdere i dati su patologie così rare ecomplesse.
•In mancanza di questi, i centri di Riferimento Regionali per laprescrizione dell’ormone della crescita valuteranno caso per caso e sarànecessaria l’autorizzazione al trattamento delle specifiche CommissioniRegionali previste dalla nota AIFA 39.
RINGRAZIO….
Roberto Lala, Andrea Corrias, Silvia Einaudi, Alessandro Mussa ,
Daniela Marzari, Gerdi Tuli – Endocrinologia OIRM
Silvia Vannelli, Barbara Stasiowska – Auxologia OIRM
Antonio Andreacchio – Ortopedia OIRM
Claudio Defilippi - Radiologia OIRMClaudio Defilippi - Radiologia OIRM
Margherita Silengo - Genetica OIRM
Luca Nave - Bioeticista
Commissione Regionale Piemontese per la sorveglianza dei trattamenti con ormone somatotropo (Presidente prof. Alberto Angeli)
Ernesto Ippolito – Tor Vergata, Roma