DISPLASIE SCHELETRICHE

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

1212°° Convegno Patologie Immuni eConvegno Patologie Immuni e

Malattie Orfane, Malattie Orfane,

Silvia Vannelli, Auxologia; Patrizia Matarazzo, Endocrinologia Silvia Vannelli, Auxologia; Patrizia Matarazzo, Endocrinologia

SCDU Endocrinologia e Diabetologia ASO O.I.R.M. Sant’AnnaSCDU Endocrinologia e Diabetologia ASO O.I.R.M. Sant’Anna

Torino 22/1/2009Torino 22/1/2009

Crescita nelle displasie scheletricheCrescita nelle displasie scheletriche

PerPer valutarevalutare l’efficacial’efficacia delladella terapiaterapia conconormoneormone delladella crescitacrescita nellenelle displasiedisplasiescheletrichescheletriche occorreoccorre conoscereconoscere lalacrescitacrescita spontaneaspontaneacrescitacrescita spontaneaspontanea

OccorreOccorre disporredisporre didi strumentistrumenti precisiprecisi eesese possibilepossibile didi cartecarte didi riferimentoriferimentoappropriateappropriate

Strumenti di misuraStrumenti di misura

�� Statimetro (Harpenden) per la statura da Statimetro (Harpenden) per la statura da erettoeretto

Statimetro per la statura da sedutoStatimetro per la statura da seduto�� Statimetro per la statura da sedutoStatimetro per la statura da seduto

�� Statimetro per la lunghezzaStatimetro per la lunghezza

�� Centimetro non deformabileCentimetro non deformabile

Statimetro per statura da sedutoStatimetro per statura da seduto

Statimetro Harpenden per lunghezzaStatimetro Harpenden per lunghezza

Carte di riferimento specificheCarte di riferimento specifiche

�� Carte per la statura della popolazione di Carte per la statura della popolazione di appartenenza o della displasia scheletricaappartenenza o della displasia scheletrica

Carte per la statura da sedutoCarte per la statura da seduto�� Carte per la statura da sedutoCarte per la statura da seduto

�� Carte per la circonferenza cranicaCarte per la circonferenza cranica

Carta di riferimento per statura da sedutoCarta di riferimento per statura da seduto

Carta di riferimento per acondroplasiaCarta di riferimento per acondroplasia

Criteri cliniciCriteri clinici--auxologici delle auxologici delle displasie scheletrichedisplasie scheletriche

tronco brevetronco breve

Bassa statura disarmonica Bassa statura disarmonica

(statura < 3(statura < 3°° centile)centile)

arti breviarti brevi

Tronco breve: Displasia spondiloTronco breve: Displasia spondilo--epifisaria tardivaepifisaria tardiva

Arti brevi: AcondroplasiaArti brevi: Acondroplasia

Displasie scheletriche ad arti breviDisplasie scheletriche ad arti brevi

�� Rizomeliche : Rizomeliche : acondroplasiaacondroplasia

ipocondroplasiaipocondroplasiaipocondroplasiaipocondroplasia

�� Mesomeliche:Mesomeliche: sindrome di Lerisindrome di Leri--WeillWeill

(mutazione gene SHOX)(mutazione gene SHOX)

IpocondroplasiaIpocondroplasia

Sindrome di LeriSindrome di Leri--WeillWeill

Crescita nelle displasie scheletricheCrescita nelle displasie scheletriche

�� Velocità di crescita “inferiore alla norma” Velocità di crescita “inferiore alla norma” durante l’infanziadurante l’infanzia

Spurt puberale ridotto Spurt puberale ridotto �� Spurt puberale ridotto Spurt puberale ridotto

�� Statura finale < 3Statura finale < 3°° centile oppure non centile oppure non compatibile con il bersaglio parentalecompatibile con il bersaglio parentale

Caso clinicoCaso clinico

Major Problems Associated with Skeletal Dysplasias

Lethality* Thanatophoric dysplasia

Associated anomalies † Ellis-van Creveld syndrome

Short stature Common to almost all

Cervical spine dislocations Larsen syndrome

Severe limb bowing Metaphyseal dysplasia, type Schmi d

Spine curvatures Metatropic dysplasia

Clubfeet Diastrophic dysplasia

Fractures Osteogenesis imperfectaFractures Osteogenesis imperfecta

Pneumonias, aspirations Campomelic dysplasia

Spinal cord compression Achondroplasia

Joint problems (hips, knees) Most skeletal dysplasia s

Hearing loss Common (greatest with cleft palate)

Myopia/cataracts Stickler syndrome

Immunodeficiency ‡ Cartilage-hair hypoplasia, Schimke immuno-osseous d ysplasia

Poor body image Variable, but common to all

Sex reversal Campomelic dysplasia

Nelson, Textbook of Pediatrics

MalattiaALTEZZA ADULTA

cm.

Acondroplasia 106 - 142

Ipocondroplasia 132 - 147

Displasia diastrofica 86 - 122

Pseudoacondroplasia 80 - 130

Displasia metafisaria

tipo McKusick 105 -145

tipo Schmid 130 - 160

Condrodisplasia puntata 130 - 160

Con ARTI CORTI indipendentemente dal sesso Maschi / Femmine

ALTEZZA MEDIA

132 / 125

Displasia condroectodermica 106 - 153

Displasia acromesomelica 97 - 123

Displasia multipla epifisaria 137 - 155

Picnodisostosi 130 - 150

Displasia spondiloepifisaria tarda 132 - 156

Displasia spondiloepifisaria congenita 84 - 132

Displasia di Dyggve-Melchior-Clausen 130 - 135

Displasia di Kniest 104 -145

Con TRONCO CORTO

da: Hagenas L, Hertel T, Horm Res 2003; 60 (S 3): 65-70 (modificata)

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

Arch Dis Child 1998; 79: 285-289

Skeletal dysplasias

CGD Brook, BBA de Vries

Case Report

Conclusion: we have seen no serious side effects from medical treatment, we are inclined to advise an empirical approach to individual cases.

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

Acta Pædiatrica, 2005; 94: 1402–1410

Growth hormone treatment in 35 prepubertal children with achondroplasia: A five-year dose-response trial

NIELS THOMAS HERTEL1,3, OLE EKLO¨ F2, STEN IVARSSON4, STEFAN ARONSON5,OTTO WESTPHAL6, ILKKA SIPILA¨ 7, ILKKA KAITILA8, JON BLAND9, DAG VEIMO10,JØRN MU¨ LLER3, KLAUS MOHNIKE11, LO NEUMEYER1, MARTIN RITZEN1& LARS HAGENA¨ S

Conclusion: GH treatment of children with achondroplasia children with achondroplasia improves height during 4 y of therapy without adverse effect on trunk–leg disproportion. The short-term effect is comparable to that reported in Turner and Noonan syndrome and in idiopathic short stature.

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

Review/KIGS, Ranke MB, Price DA, Reitel EO (eds): Growth hormone therapy in Pediatrics – 20 years of KIGS. Basel, Karger, 2007, pp 356-368

Growth hormone treatment in skeletal dysplasias: the KIGS experience

THOMAS HERTEL

601 pz. con displasia ossea su 58.000 soggetti trattati con GH.

Conclusion: a moderate effect of GH therapy was seen during Conclusion: a moderate effect of GH therapy was seen during the first year of therapy in 3/5 disorders described (i.e. achondroplasia, hypochondroplasia, Leri-Weill syndrome). This modest effect of GH was possibly due to doses below the optimal dose for severe growth impairment in these disoorders. The abnormal body proportions were not affected. Only for a group of patients with hypochondroplasia could the final height be reported, and in this group there was a small but significant gain in height equivalent to approximately 5-6 cm.

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

J Bone Miner Metab (2003) 21:307–310 DOI 10.1007/s00774-003-0425-7

Efficacy of growth hormone therapy for patients with skeletal dysplasia

Hidemi Kanazawa, Hiroyuki Tanaka, Masaru Inoue, Yoshitaka Yamanaka, Noriyuki Namba, and Yoshiki Seino

85 pazienti prepuberi con displasia ossea

Conclusion: For patients with skeletal dysplasia other than PSACH and SED, GH therapy is effective for height gain, at least with short-term treatment; therapy was not effective in cases with deformities of lower extremities and severe spinal deformities.

Legend: PSACH = pseudoachondroplasia, SED = spondylo epiphyseal dysplasia congenita

85 pazienti prepuberi con displasia ossea

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(1):219–228Printed in U.S.A. Copyright © 2007 by The Endocrine Society doi: 10.1210/jc.2006-1409

Growth Hormone Is Effective in Treatment of Short Stature Associated with Short Stature Homeobox-Containing Gene Deficiency: Two-Year Results of a Randomized, Controlled, Multicenter Trial

Werner F. Blum, Brenda J. Crowe, Charmian A. Quigley, Heike Jung, Dachuang Cao, Judith L. Ross, LeeAnn Braun, and Gudrun Rappold, for the SHOX Study Group

Conclusions: This large-scale, randomized, Conclusions: This large-scale, randomized, multicenter clinical trial in subjects with SHOX-D demonstrates marked, highly significant, GH-stimulated increases in height velocity and height SDS during the 2-yr study period. The efficacy of GH treatment in subjects with SHOX-D was equivalent to that seen in subjects with TS. We conclude that GH is effective in improving the linear growth of patients with various forms of SHOX-D.

GH

Proliferazione dei condrociti della resting zone

Stimolazione dell’espressione locale di IGF1

REGOLAZIONE ENDOCRINA DELLA CARTILAGINE DI ACCRESCIMENTO

IGF1

Aumenta la proliferazione dei condrociti in fase di differenziazione della resting zone e della zona proliferativa

Aumenta la dimensione dei condrociti ipertrofici

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

CASISTICA anni 1998-2008

7

Acondroplasia 24%

65

Altre forme 38%

11

29 pazienti trattati su 62 seguiti con displasia ossea (46.7%)

6

Ipocondroplasia 21%

5

Leri-Weill 17%

DCCKC

DSE

BDDMF

RI

ndd

DSCDSM

3

11

1

1

111

1

BD: brachidattilia

DCC: displasia cleido-cranica

DMF: displasia mandibolo-femorale

DSC: displasia spondilo-costale

DSE: displasia spondilo-epifisaria

KC: Kenny-Caffey

ACONDROPLASIA N °Età

mediaEtà

ossea H HV STADI DOSE GH Secrezione Valori di

(M/F) (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI (mg/kg/w) di GH Som atomedine

PRE-TERAPIA 7 (7/0) 3.5 2.0 -4.8 -4.6 7 prepuberi 2 GHD ri dotti 3/7

A 1 ANNO di TERAPIA 7 (7/0) 4.5 2.4 -4.6 -0.9 7 prepuberi 0.28

A 2 ANNI di TERAPIA 6 (6/0) 5.4 3.2 -4.3 0.8 6 pre 1 pub 0.29

ACONDROPLASIA

IPOCONDROPLASIA N °Età

mediaEtà

ossea H HV STADI DOSE GH Secrezione Valori di

(M/F) (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI (mg/kg/w) di GH Somatomedine

IPOCONDROPLASIA

(M/F) (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI (mg/kg/w) di GH Somatomedine

PRE-TERAPIA 6 (5/1) 9.2 4.9 -2.4 -3.4 4 pre, 2 pub 2 GHD r idotti 2/6

A 1 ANNO di TERAPIA 6 (5/1) 10.2 6.3 -1.9 2.8 3 pre, 3 pu b 0.26

A 2 ANNI di TERAPIA 4 (4/0) 11.1 -1.4 1.5 2 pre, 2 pub 0. 28

LERI-WEILL N °Età

mediaEtà

ossea H HV STADI DOSE GH Secrezione Valori di

(M/F) (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI (mg/kg/w) di GH Som atomedine

PRE-TERAPIA 5 (3/2) 8.8 6.5 -3 -3.6 5 prepuberi 1GHD, 1 NS D ridotti 2/5

A 1 ANNO di TERAPIA 5 (3/2) 9.8 7.6 -2.4 1.9 3 pre, 2 pub 0.23

A 2 ANNI di TERAPIA 4 (3/1) 10.6 -2.2 1.3 1 pre, 3 pub 0. 24

LERI-WEILL

TERAPIA A LUNGO TERMINE

DATI DEI ANNI DI EtàEtà

ossea H HV STADI DOSE GH

LUNGO-TRATTATI TERAPIA (anni) (G-P) (sds) (sds) PUBERALI ( mg/kg/w)

6 Maschi 6.6 11.5 11.2 -3.3 0.2 2 pre, 4 pub 0.32

AC 7 8.2 -4 0 P1, G1

AC 7 9.2 9.0 -3.2 0.7 P1, G1

AC 7 12.7 -6 -1.8 P2, G3

IC 7 12.7 11.6 -3.9 -2.2 P2, G2

LW 7 13.3 13.0 -2.2 2.5 P3, G3

LW 5 13.1 -1 2 P4, G4

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

ALTEZZA MEDIA all’INIZIO e alla FINE del TRATTAMENTO

per tutti i casi esaminati

-2,60

-2,50

-2,40

-3,20

-3,10

-3,00

-2,90

-2,80

-2,70

-2,60

1 2

Serie1

pre-terapia fine terapia

P < 0.001

ACONDROPLASIA:

RISULTATI del TRATTAMENTO

Velocità di crescita

A.T.

Altezza

ACONDROPLASIA:

RISULTATI del TRATTAMENTO

Velocità di crescita

Altezza

ACONDROPLASIA:

RISULTATI del TRATTAMENTO

Velocità di crescita

Altezza

ACONDROPLASIA:

RISULTATI del TRATTAMENTO

Velocità di crescita

Altezza

ACONDROPLASIA:

RISULTATI del TRATTAMENTO

Velocità di crescita

Altezza

ACONDROPLASIA:

RISULTATI del TRATTAMENTO

Velocità di crescita

Altezza

ACONDROPLASIA:

RISULTATI del TRATTAMENTO

Velocità di crescita

Altezza

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

EFFETTI COLLATERALI/INDESIDERATI

Accelerazione della maturazione scheletrica NO

(difficoltà a interpretare l’età ossea nei soggetti con displasia scheletrica)

Peggioramento sproporzioni corporee NO Peggioramento sproporzioni corporee NO

Compressione del forame magno NO

(pochi Autori l’hanno valutato)

Alterazione della tolleranza glicidica NO

ASPETTI MEDICI

Il trattamento va preso in considerazione se presente team multidisciplinare di esperti che valuti:

La diagnosi:

clinico, genetista, radiologo

L’efficacia terapeutica:

auxologo, endocrinologo

Le proporzioni corporee, i problemi ortopedici: ortopedico

L’aspetto psicologico:

neuropsichiatra infantile

Il trattamento, se proposto, va fatto:

•Precocemente, in epoca prepuberale, in preparazione all’intervento ortopedico

•Con dosi adeguate…

0.35 mg/kg/sett. (Tanaka 2003), 0.1-0.2 UI/kg/die (Hertel 2005),

50 mcg/kg/die (SHOX Study Group 2007)

•Con criteri auxologici conformi alla nota AIFA 39

•Con autorizzazione delle Commissioni Regionali

NOTA 39 AIFA Ormone della crescita

bassa statura da deficit di GH definito dai seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio:

ASPETTI MEDICI

•Con autorizzazione delle Commissioni Regionali seguenti parametri clinico-auxologici e di laboratorio: I. a) statura < -3DS oppure statura < -2DS e velocità di crescita/anno < -1DS rispetto alla norma per età e sesso, misurata a distanza di almeno 6 mesi con le stesse modalità oppure

b) velocità di crescita/anno < -2DS o < -1,5 DS dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura; nei primi 2 anni di vita, sarà sufficiente fare riferimento alla progressiva decelerazione della velocità di crescita (la letteratura non fornisce a riguardo dati definitivi in termini di DS)

Età evolutiva In soggetti con caratteristiche clinico-auxologiche in accordo con il punto I e con normale secrezione di GH (punto II), la terapia può essere effettuata solo se autorizzata dalla Commissione Regionale preposta alla sorveglianza epidemiologica ed al monitoraggio dell’appropriatezza del trattamento con GH.

RIFLESSIONI BIOETICHE

• Significato della Bassa statura: Patologia? Disabilità? Variante della norma?

•Vissuto della Bassa statura: insicurezza, infantilismo, mascottismo, minor skill lavorativo, minor appeal sociale, minor score sportivo

•Grossa spesa sanitaria: circa 10.000 Euro/anno in un paziente di 20 kg di peso per un anno di trattamento alla dose di 0.25 mg/kg/settimana

………..a fronte di piccoli risultati: guadagno di 5-6 cm in 5-6 anni di terapia nell’altezza adulta definitiva nei soggetti con LW

ALLORA……

Costo del trattamento:

alto

Durata del

Il Medico non può essere remissivo a priori né può giudicare se quei pochi cm. siano soddisfacenti o no per il pz.

Il Paziente non deve

PERCHE’ NON FARLO PERCHE’ FARLO

Durata del

trattamento:

anni

Risultato del trattamento:

pochi cm

Il Paziente non deve

avvertire il Senso di

abbandono “tanto per me

non c’è niente da fare”

Progressione delle conoscenze mediche

CONCLUSIONI

•Il trattamento con ormone della crescita nelle displasie scheletriche vafatto caso per caso, dopo attenta valutazione clinica e psicologica delgiovane paziente, con il coinvolgimento e la motivazione forte dellafamiglia, se è possibile garantire un adeguato follow up multidisciplinare,se è possibile offrire il sostegno psicologico prima, durante e al terminedel trattamento stesso, quali che siano i risultati.

TRATTAMENTO CON ORMONE DELLA CRESCITA

•Sono auspicabili studi multicentrici coordinati a livellonazionale/internazionale per non disperdere i dati su patologie così rare ecomplesse.

•In mancanza di questi, i centri di Riferimento Regionali per laprescrizione dell’ormone della crescita valuteranno caso per caso e sarànecessaria l’autorizzazione al trattamento delle specifiche CommissioniRegionali previste dalla nota AIFA 39.

RINGRAZIO….

Roberto Lala, Andrea Corrias, Silvia Einaudi, Alessandro Mussa ,

Daniela Marzari, Gerdi Tuli – Endocrinologia OIRM

Silvia Vannelli, Barbara Stasiowska – Auxologia OIRM

Antonio Andreacchio – Ortopedia OIRM

Claudio Defilippi - Radiologia OIRMClaudio Defilippi - Radiologia OIRM

Margherita Silengo - Genetica OIRM

Luca Nave - Bioeticista

Commissione Regionale Piemontese per la sorveglianza dei trattamenti con ormone somatotropo (Presidente prof. Alberto Angeli)

Ernesto Ippolito – Tor Vergata, Roma