Matematica: il nuovo
microscopio dei biologi
Roberto NataliniRoberto Natalini
Istituto per le Applicazionidel Calcolo “M. Picone”
Consiglio Nazionale delle Ricerche
Matematica in classe/2 - Storia, modelli, giochi e dintorni per l'insegnamento della matematica
Roma, 31 ottobre 2009
Il microscopio alla fine del XVII secolo provocò una rivoluzione
In che senso diciamo che la matematica è un microscopio?
secolo provocò una rivoluzione facendo conoscere i microorganismi che prima erano invisibili. Darwin aveva capito questo potere della matematica:
le persone che capiscono “i grandi principi della matematica sembrano avere un senso supplementare”
La matematica oggi fornisce nuovi tipi di microscopio. Permette di vedere strutture e processi altrimenti inaccessibili.
La biologia ha bisogno della matematica
La biologia studia l’emergere di strutture complesse da un’enorme
La matematica si sviluppa grazie alla
biologia
complesse da un’enorme quantità di individui eterogenei e per farlo avrà bisogno della matematica
La biologia è la nuova fisica La biologia è la nuova fisica dei matematici. Pone dei problemi di una complessità incomparabile. Vi sono tra i 3 e i 20 milioni di specie viventi.
Alcune interazioni del passatotra matematica e biologia
Struttura per età delle
popolazioni
Eulero 1760
Equazione logistica per la
popolazione
Verhulst1838
Equilibrio in genetica
delle popolazioni
Hardy–Weinberg 1908
Dinamica di interazione
tra le specie
Lotka-Volterra 1925-1931
Onde viaggianti in
genetica
Fisher, Kolmogorov 1937
Morfogenesi Turing 1952
Modello del segnale nel
neurone
Hodgkin-Huxley 1952
Settori in cui oggi la matematica contribuisce alla biologia
Funzionamento della
cellula
Capire le catene di reazioni chimiche che avvengono nel
citoplasma e nel nucleo. Trasporto del segnale chimico.
Genomica Sequenziamento del DNAGenomica Sequenziamento del DNA
Espressione genica Come avviene l’interazione tra geni e proteine
Geometria e topologia
delle macromolecole
Le proteine sono caratterizzate non solo dalla
composizione, ma anche dalla geometria che permette di
nascondere o esibire certe proprietà
Fisologia Modellizzare il funzionamento degli organi, accoppiando
la biologia, alla fisica, meccanica, idrodinamica
etc...(polmoni, cuore, flusso sanguigno). etc...(polmoni, cuore, flusso sanguigno).
Neurobiologia Trasmissione dei segnali nervosi. Manca una teoria del
funzionamento del cervello.
Biologia delle popolazioni Come si evolvono, si muovono e interagiscono le diverse
popolazioni.
Filogenetica Come ricostruire l’evoluzione all’indietro confrontando i
diversi patrimoni genetici.
Di cosa
parliamo oggi?
� Come si muovono i segnali nelle cellule
� Come si muovono le cellule� Come si muovono le cellule�Modelli diffusivi: Amebe, TBC, ISCHEMIE�Modelli di trasporto: Amebe2, Biofilms
Come nasce un modello macroscopico
Nell’ipotesi che la massa (proteine, fluidi, cellule, (proteine, fluidi, cellule, ...) si conservi, si ha che la variazione di massa nel tempo in un certo volume è uguale al flusso di massa entrante meno quello uscente.meno quello uscente.
Determinare il FLUSSO (I):la Legge di Fick
Il flusso di materia (proteine, liquidi, batteri)trasportata verso l'esterno è proporzionaletrasportata verso l'esterno è proporzionaleal gradiente della concentrazione.
D è la diffusività. Il segno “–” indica che la materia si che la materia si sposta da una concentrazione più alta verso quella più bassa
Modelli diffusivi � Equazione del calore(interpretazioneprobabilistica)
∂tU=∆U+f(U)∂tU=∆U(interpretazioneprobabilistica)
� Reazione diffusione
� Traveling waves, Turing instabilities, pattern
∂tU=∆U+f(U)∂tU=∆U
instabilities, patternformation.Prototipo: Eq. Fisher-Kolomogorov
Applicazione: trasporto di segnali intracellulari
(A. Cangiani, R. Natalini, in collab. con P. Lavia)
Che cos’è un segnale?PROTEINE FATTE DA ALTRE CELLULE (ES. ORMONI)AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS)AGENTI ESTERNI (BATTERI, VIRUS)ALCUNE SOSTANZE CHIMICHE SEMPLICI (CALCIO)
I segnali determinano l’attivazione di pochi geni che
segnano il destino della cellula
NEURONE MIOTUBIFIBROBLASTO
GTP GTP
Meccanismo di trasporto della Ran
Gunter Blobel, NobelBiomedicina, 1999
Cyto
Nucl
GDP
GTP GTP
cargoGTP
cargocargo
RCC1 13
14
GDP
GTP
GTP GTP
cargo
cargo
GAP 4
6
51
4
Modelli matematici del trasporto
Modelli a compartimenti: equazioni differenziali ordinarie
Modelli spaziali: alle derivate parziali
Il sistema di trasporto della Ran
(Citoplasma) (Nucleo)
+ CONDIZIONI DI TRASMISSIONESULLA MEMBRANA NUCLEARE
Altri meccanismi: i microtubuli, le
autostrade della cellulaI microtubuli sono strutture cellulari I microtubuli sono strutture cellulari che fanno parte del citoscheletro, proteine filamentose formate da dimeri di α-tubulina e β-tubulina
La simulazione numerica può aiutare aquantificare il ruolo dei microtubuli neltrasporto cellularemicrotubuli neltrasporto cellulare
Movimenti
chemotattici
La chemotassi La chemotassi
è il movimento
di cellule o
batteri in
risposta a risposta a
stimoli
chimici.
diffusionebiologica
Modello di Keller-Segel (1970)trasporto perchemotaxis
u=concentrazione di batteriu=concentrazione di batteri
c=concentrazione di chemoattraente
Diffusionechimica
Diffusionechimica
Diffusionechimica
termine di reazione
� Il Micobatterio della tubercolosi è unodei patogeni umani più antichi. 30%
Applicazione: un modello della crescita dei granulomi della TBC
F. Clarelli & R. Natalini (F. Clarelli & R. Natalini (20082008))
� Il Micobatterio della tubercolosi è unodei patogeni umani più antichi. 30%della popolazione umana è infetto e diquesti il 90 % hanno una forma latente e asintomatica.
� Se l'infezione si sviluppamortalità del 50%. mortalità del 50%. Ogni anno muoiono nelmondo circa 2 milionidi persone a causadella TBC.
Un Modello diffusivo((unauna specie specie didi LotkaLotka--VolterraVolterra + + chemotaxischemotaxis))
Batteri
Macrofagi
Chemoattr.
Velocità
Movimenti di staminali cerebraliD. Vergni, M. Briani, F. Castiglione, F. Cavaliere, R. Natalini, (PLOS ONE 2009)
In caso di ISCHEMIA, le cellule staminali della zona staminali della zona subventricolare si attivano per riparare il danno cerebrale.
I neuroni morti liberano delle sostanze, l'SDF1, che attirano i precursori che si muovono lungo la struttura degli astrociti.
Si liberano anche grandi quantità di ATP (adenintrifosfato), che a basse densità attiva le staminali, ma ad alte densità le inibisce.
Obiettivo: capire l’attivazione el’inibizione della neurogenesi
Risultati:Risultati:� Proliferazione e comportamento migratorio di neuroblastiattivati da un evento di deprivazioni di ossigeno/glucosio in unmodello della zona subventricolare neurogenica e la corteccia
� Localizzazione di fattori biologici, “attraenti” e “repellenti”,che modulano l’attività dei neuroblasti, qui esemplificati dallache modulano l’attività dei neuroblasti, qui esemplificati dallachemochina SDf1-αααα, e dall’ATP extracellulare
� Analisi del’effetto dei farmaci
CHEMOTASSI
p = p(x,t), conc. of precursorc = c(x,t), conc. of SDf1 -α,
CHEMOTASSI
c = c(x,t), conc. of SDf1 -α,a = a(x,t), conc. of ATP,s = s(x,t), conc. of (active) stem cells r = r(x,t), conc. of (inactive) stem cells
Problemi dei modelli diffusivi
Crescita di cellule endoteliali nella vasculogenesivasculogenesi(Preziosi & co. )
Non si riesce a riprodurre queste strutture con strutture con modelli diffusivi (che tendono a appiattirle o a esplodere)
Un Modello di trasporto(passeggiata aleatoria correlata)
Greenberg-Alt 1987, F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot (DCDS-B 2009)
Sia u+e u- la densità dei
batteri che si spostano
verso destra e sinistra
rispettivamente
1) a velocità di spostamento
2) m- e m+ tasso di
cambiamento di direzione
Modelli iperbolici della formazione di biofilms(F. Clarelli, C. Di Russo, R. Natalini, M.
Ribot, in progress)
Un biofilm è un aggregato di microorganismi (batteri, microorganismi (batteri, cianobatteri, alghe, protozoi e funghi) immersi in una matrice polimerica, che colonizzano determinate superfici.
I biofilms sono ovunque: il 95% I biofilms sono ovunque: il 95% dei batteri sono organizzati in biofilms
Collaboratori: Fabrizio Clarelli, Maya Briani, Filippo Castiglione, Davide Vergni, Corrado Mascia, Francesca Guarguaglini, Magali Ribot, Cristiana Di Russo, Andrea Cangiani...
Riferimenti: Riferimenti: [1] F. Guarguaglini, C. Mascia, R. Natalini, M. Ribot, Global stability of constant states And qualitative behavior of solutions to a one dimensional hyperbolic model of chemotaxis, DCDS-B 2009[2] R. Natalini, M. Ribot, Mass preserving schemes for inhomogeneous systems of Dissipative hyperbolic equations, in preparazione.[3] C. Di Russo, F. Clarelli, R. Natalini , M. Ribot, Mathematical models for biofilms on the surface of monuments, proceeding convegno SIMAI-2008 e lavoro in preparazione.[4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to [4] F. Clarelli, R. Natalini, A pressure model of immune response to Mycobacterium Tuberculosis infection in several space dimensions, to appear in Mathematical Biosciences and Engineering[5] D. Vergni et al., A Model of Ischemia-Induced Neuroblast Activation in the Adult Subventricular Zone, PLoS One 2009[6] A. Cangiani, R. Natalini, A Spatial model of cell signal transduction including active transport along microtubules, preprint 2009.
Nuovo sito per la divulgazione della SIMAISocietà italiana di matematica applicata matematica applicata e industriale
http://maddmaths.simai.eu/
Matematica: il nuovo
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Roberto Natalini
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