8 milioni 2 milioni

2 miliardi

di individui sviluppano la malattia ogni anno

di morti ogni anno

di individui infettati dal M. tuberculosis

NEL MONDO

50.000200 milioninuovi casi di malattia

ogni annodi individui infettati dal M. tuberculosis

NELL’UNIONE EUROPEA

Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.

Kaufmann, S H E Ann Rheum Dis 2004;63:ii50-56ii

Figure 1 Reported rates of incidence of tuberculosis in the 10 new member states of the European Union and Germany (2002).

Forma “attiva”, caratterizzata dall’osservazione microscopica di batteri vitali nell’espettorato

LA TB PUÒ PRESENTARSI IN DUE FORME:

Forma “latente”, definita, in assenza di sintomi clinici, da una reazione di ipersensibilità di tipo ritardato quando il paziente viene stimolato per via s.c. con derivato proteico purificato PPD (test della tubercolina o di Mantoux)

TEST DELLA TUBERCOLINA (o test di Mantoux)

• Due miliardi di individui portatori

dell’infezione• 8,4 milioni di nuovi casi/anno• Tre milioni di morti/anno• Ogni individuo malato può infettarne fino ad

altri 20• La TB si può prevenire e curare• Un trattamento inadeguato favorisce

l’insorgenza di resistenza • Lo sviluppo della TB è favorito dall’infezione

da virus HIV e viceversa

DATI SALIENTI SULLA TB

FATTORI CHE HANNO FAVORITO LA RIPRESA DELLA TB NEI PAESI INDUSTRIALIZZATI

1. Immigrazione da Paesi con elevata prevalenza di TB

2. Diffusione dell’infezione da HIV

3. Emergenza di MDR

4. Problemi sociali

FATTORI CHE PREDISPONGONO ALL’INFEZIONE DA M.tuberculosis

Stretto contatto con assembramenti di persone (p.e. in scuole, ospedali, dormitori, carceri etc.)scarsa alimentazioneuso di farmaci ivalcoolismoinfezione da HIV (il 10%di tutti gli individui HIV-positivi è portatore di M.TB, pari a circa 400x l’incidenza nella popolazione generale)

FATTORI CHE FAVORISCONO LA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA

ceppo di M.TBprecedente esposizionevaccinazionedose infettivastatus immunitario dell’ospite

Caratteristiche del Mycobacterium tuberculosis

Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi

nella parete cellulare.

Caratteristiche del Mycobacterium tuberculosis

diminuita permeabilità della parete cellulare ai

coloranti

resistenza a molti antibiotici

resistenza all’uccisione da parte di composti acidi e

alcalini

resistenza alla lisi osmotica mediata da deposizione di

complemento

resistenza a ossidazioni letali

sopravvivenza all’interno dei macrofagi (grazie alla

presenza di lipoarabinomannano)

Elevato contenuto di acidi micolici e altri lipidi

nella parete cellulare.

FARMACI ANTITUBERCOLARIFARMACI DI I LINEA:

FARMACI ANTITUBERCOLARIIsoniazide

Meccanismo d’azione: blocco della sintesi degli acidi micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi batterica.

FARMACI ANTITUBERCOLARIIsoniazide

Meccanismi di resistenza: mutazione del gene che codifica per catalasi-

perossidasi mutazione di geni implicati nella sintesi di acidi

micolici Effetti collaterali: Reazioni di ipersensibilità (orticaria, febbre, epatite) Ittero; epatotossicità Effetti legati al deficit di vitamina B6

Meccanismo d’azione: blocco della sintesi degli acidi micolici per inibizione del sistema di sintesi degli acidi grassi FAS-II. È un profarmaco, attivato dalla catalasi batterica.

Effetti della isoniazide legati al deficit di vitamina B6

• Reazioni cutanee• Tossicità neurologica:

neurite periferica

convulsioni

anomalie mentali• Tossicità ematologica: anemia

DIFFERENZE FARMACOGENETICHE NELL’INATTIVAZIONEDELL’ISONIAZIDE

FARMACI ANTITUBERCOLARI:FARMACI DI I LINEA: rifamicine

FARMACI ANTITUBERCOLARIRifamicine

Meccanismo d’azione: inibizione della RNA-polimerasi DNA dipendente blocco dell’inizio della sintesi proteica

STRUTTURA DELLA RNA POLIMERASI BATTERICA

DIFFERENZE TRA RNA POLIMERASI BATTERICA E RNA POLIMERASI DEGLI EUCARIOTI

I batteri esprimono una sola forma di RNA “polivalente”Gli eucarioti esprimono tre diverse RNA polimerasiLa RNA polimerasi batterica è costituita da 5 subunitàOgnuna delle RNA polimerasi eucariotiche ha una struttura quaternaria assai più complessa (p.e. la RNA polimerasi II è costituita da 8-12 subunità)

FARMACI ANTITUBERCOLARIRifamicine

IMPORTANTE: la RIFAMPICINA è in grado di indurre l’attività degli enzimi microsomiali epatici

E QUINDI ……

… può dare luogo a interazioni con altri farmaci

FARMACI ANTITUBERCOLARIFARMACI DI I LINEA

FARMACI ANTITUBERCOLARIEtambutolo

Meccanismo d’azione: blocco delle arabinosiltransferasi implicate nella sintesi della parete cellulare

FARMACI ANTITUBERCOLARIFARMACI DI I LINEA

FARMACI ANTITUBERCOLARIPirazinamide

Meccanismo d’azione: blocco della acido grasso sintetasi I (FAS I), implicata nella sintesi dei precursori degli acidi micolici; è un profarmaco che viene attivato a pH acido

Effetti collaterali: epatotossicità escrezione di acido urico

FARMACI ANTITUBERCOLARI

Isoniazide

Rifampicina

Etambutolo

Pirazinamide

Streptomicina

FARMACI DI I LINEA:

FARMACI ANTITUBERCOLARI

I FASE: isoniazide/rifampicina/etambutolo/pirazinamide

per 2 mesi

DOTS: directly observed treatment, short-course

II FASE: isoniazide/rifampicina per 4 mesi

FARMACI ANTITUBERCOLARI

fluorochinoloni

etionamide

cicloserina

acido aminosalicilico (PAS)

amikacina, kanamicina (aminoglicosidi)

capreomicina

FARMACI DI II LINEA:

TERAPIA PROFILATTICA CON AGENTI ANTITUBERCOLARI

Per chi è indicata?1. Individui esposti al M. tuberculosis che non

presentano segni di infezione2. Individui che pur essendo stati infettati non

presentano segni di malattia3. Individui con una storia di TB, in cui la malattia è in

un dato momento inattiva4. Individui immunocompromessi