Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati

FARMACI PER IL TRATTAMENTO

DELLE MALATTIE MENTALI

Riferimenti: Dott.ssa Liantonio, Prof.ssa Conte

FARMACI PSICOTROPI

Antidepressivi

Antimaniacali e stabilizzanti dell’umore

Antipsicotici o neurolettici

Trattamento dei disturbi affettivi

o dei disturbi dell’umore

Ansiolitici-sedativi Trattamento

dell’ansia e dell’insonnia

Trattamento della schizofrenia

Trattamento del disturbo bipolare

FARMACI ANTIPSICOTICI

(NEUROLETTICI

o TRANQUILLANTI

MAGGIORI) • Convenzionali o tipici • Non convenzionali o atipici

•Schizofrenia

•Disturbi deliranti persistenti (psicosi paranoide, parafrenia)

•Disturbi psicotici acuti e transitori

•Disturbi schizoaffettivi

•Episodio maniacale

•Disturbo affettivo bipolare

Psicosi: perdita del contatto con la realtà

Classificazione dei disturbi psicotici maggiori

La schizofrenia è una sindrome psichiatrica che colpisce circa l’1% della

popolazione (soprattutto maschile); si manifesta nell’adolescenza e può

continuare per tutta la vita dell’individuo come malattia cronica

invalidante o con manifestazioni acute di recrudescenza.

La schizofrenia: aspetti neurobiologici e farmacoterapeutici

Essa è caratterizzata da:

una sintomatologia positiva che comprende allucinazioni uditive, olfattive, tattili o visive, deliri, agitazione

una sintomatologia negativa che comprende perdita di interesse

verso gli altri e perdita di iniziativa o senso di godimento, emozioni

affievolite e linguaggio limitato

Iperattività recettori D2 nelle regioni subcorticali

Ridotta attivazione dei recettori D o ridotta attivazione dei NMDA?

Eziopatogenesi della schizofrenia

•Componente genetica (geni della trasmissione

glutammatergica e monoaminergica, sviluppo e

plasticità sinaptica)

•Influenze ambientali in soggetti predisposti

geneticamente (infezioni virali materne, consumo

di cannabis)

•Anomalie neurobiologiche nelle regioni corticale,

talamica e ippocampale.

I sintomi positivi della schizofrenia sono dovuti

principalmente ad un’iperattività del sistema

dopaminergico, in modo particolare nella sua componente

mesolimbica a livello postsinaptico.

Evidenze a sostegno di tale ipotesi

● Antidopaminergici Antipsicotici

● Amfetamine peggioramento sintomi schizofrenici

● Nessun aumento dei livelli plasmatici dei metaboliti della

dopamina nei pazienti schizofrenici

Iperfunzione dopaminergica a livello dei recettori post-

sinaptici e non a livello del terminale pre-sinaptico

Ipotesi dopaminergica

Eziopatogenesi della schizofrenia

• L-DOPA aggrava la sintomatologia in pazienti schizofrenici; può determinare insorgenza di allucinazioni in pazienti parkinsoniani; • Si osserva un aumento dei livelli di DA nel corpo striato e nella corteccia cerebrale di pazienti schizofrenici (post-mortem); • Si osserva un aumento dei recettori D2 della DA a livello limbico e striatale nel cervello degli schizofrenici (post-mortem) • Studi PET in vivo mostrano, seppure con una certa variabilità, un aumento dei recettori D2 nel cervello degli schizofrenici e un aumento del rilascio di DA in risposta all’apomorfina, rispetto ai controlli

Le funzioni delle vie dopaminergiche si possono suddividere in:

Controllo motorio

Effetti comportamentali: emozione, memoria, dipendenza

Controllo endocrino: secrezione prolattina

La schizofrenia è un disordine emozionale ed affettivo, non del movimento!

Alterazioni funzione dopaminergica e sintomi psicosi

D1-like (D1 & D5): accoppiati a proteine Gs stimolatorie

D2-like (D2, D3, D4): accoppiati a proteine Gi inibitorie

Recettori D1 e D2

Sono presenti al livello post sinaptico nella substanzia nigria, striato e ipofisi e sistema limbico

I recettori D1 e D2 sono coinvolti nella modulazione dei sistemi psicomotori (striato) Nella schizofrenia, l’attivazione di tali recettori determina allucinazioni, delusione, paranoia (sintomi positivi)

Sono concentrati nel sistema limbico e corteccia frontale deputati

al controllo della cognizione e delle emozioni. Sono downregolati

nella schizofrenia.

Zone principalmente coinvolte nell’origine dei sintomi negativi della schizofrenia (Ipotesi di Sokoloff)

Recettori D3 e D4

Recettori dopaminergici

Eziopatogenesi della schizofrenia

Si ritiene che la schizofrenia coinvolga anomalie congiunte

della trasmissione glutamatergica e dopaminergica nella

regione limbica e nella corteccia prefrontale, aree deputate

alla percezione, memoria emotiva e fase iniziale del

comportamento

La visione attuale è che ci sia una ridotta attività della

trasmissione glutamatergica mediata dal recettore NMDA

che porta ad una disfunzione dell’attività dopaminergica

nei corpi cellulari subcorticali con iperfunzione

dopaminergica nelle aree mesolimbiche a livello post-

sinaptico

Ipotesi interazione glutammato-dopamina

Prove a favore dell’ipotesi glutamatergica e dopaminergica della schizofrenia

•il rilascio di DA indotto da amfetamina è maggiore nei soggetti schizofrenici e in individui normali scatena una sindrome acuta simile ad un episodio di schizofrenia •l’accumulo striatale di DA è più elevato in soggetti schizofrenici •le azioni antipsicotiche di farmaci sono ottenute mediante blocco D2 •l’aumentata stimolazione dei D2 (apomorfina e bromocriptina) peggiora i sintomi positivi •gli antagonisti dei recettori NMDA (ketamina e fenciclidina) causano sintomi positivi e negativi simili a quelli della schizofrenia •gli agonisti NMDA, come la glicina, migliorano i sintomi •Nei cervelli di pazienti schizofrenici post mortem le conc e la densità di recettori di Glu sono ridotte

Disfunzione di altri sistemi neurotrasmettitoriali

• Sistema noradrenergico e GABAergico

• Cotrasmettitori e neuropepitidi (la colecistochinina è localizzata nei

neuroni dopaminergici del sistema mesolimbico)

• Sistema serotoninergico

La serotonina (mediante interazione con i recettori 5-HT1, 5-HT2 e

5-HT3) inibisce il firing dei neuroni dopaminergici a livello striatale

e mesolimbico

Farmaci antipsicotici bloccano i recettori 5HT2A

Eziopatogenesi della schizofrenia

Fisiopatologia Schizofrenia

Profilo farmacologico Antipsicotici

Passato Aumentata attività dopaminergica

Antagonisti recettore D2

Presente Rinnovato interesse ruolo serotonina (5-HT)

Antagonisti misti 5-HT2/D2

Futuro Disequilibrio nelle vie corticali e nell’integrazione tra corteccia e mesencefalo con il coinvolgimento di numerosi neurotrasmettitori

Antagonisti più selettivi Agonisti/antagonisti Analoghi neuropeptidi

• tipici o convenzionali • atipici o non convenzionali

Si differenziano per:

• Profilo recettoriale

• Effetti collaterali extrapiramidali

• Efficacia nei pazienti resistenti al trattamento

• Efficacia contro i sintomi negativi

Farmaci antipsicotici

• Alleviano i sintomi della schizofrenia e della mania • aiutano a prevenire le recidive • non guariscono la malattia • controllano prevalentemente i sintomi positivi (effetto allucinolitico, deliriolitico) ma non i negativi • il 30% dei pazienti risponde scarsamente (polimorfismi genetici?) • hanno un notevole carico di effetti collaterali

Farmaci antipsicotici

antipsicotici convenzionali.

antipsicotici non convenzionali.

• Affinità relativamente bassa per i recettori D2 (minori effetti extrapiramidali) • Blocco recettori 5HT2A (maggiore efficacia sintomi negativi)

Strutture chimiche

• Alta affinità per i recettori D2 (maggiori effetti extrapiramidali) • minore blocco recettori 5HT2A e 5HT2C

ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Farmaci antipsicotici convenzionali

Farmaci Antipsicotici

Caratteristiche farmacologiche fondamentali:

● capacità di migliorare il decorso delle psicosi schizofreniche ● possibilità di provocare Disturbi Extrapiramidali o Parkinsonismo

iatrogeno

Blocco di recettori dopaminergici D2 a livello di: SISTEMA MESOLIMBICO effetti terapeutici NIGRO-STRIATALE effetti collaterali IPOTALAMICO effetti di tipo endocrino

Effetti dovuti allo stesso meccanismo biochimico : INIBIZIONE DELLA TRASMISSIONE DOPAMINERGICA A LIVELLO DEL SNC

ANTIPSICOTICI O NEUROLETTICI Meccanismo d’azione

Antipsicotici atipici, clozapina

Inibizione della trasmissione

dopaminergica a livello del SNC

Tutti i farmaci bloccano i

recettori della dopamina D2

La maggior parte dei farmaci blocca anche il recettore 5HT2.

L’antagonismo dei recettori D2 è correlato all’effetto terapeutico: l’efficacia clinica è consistente con un blocco dell’80% (eccezione clozapina)

Riduzione dell’effetto inibitorio dei recettori D2-like, con aumento iniziale del firing neuroni dopaminergici e successivo “blocco da depolarizzazione”

Meccanismo d’azione

L’antagonismo dei recettori D1 non è correlato all’effetto terapeutico

Potenza di alcuni farmaci antipsicotici nei confronti dei recettori per diversi neurotrasmettitori

Minore è la Ki maggiore è l’effetto. L’antagonismo a livello dei recettori 5HT2A contribuisce ad alleviare i sintomi negativi e i disturbi cognitivi.

azione anticolinergica

BASSE DOSI (secchezza delle fauci, stitichezza, vista ofuscata)

ALTE DOSI (riduzione sintomi extrapiramidali)

azione alfalitica ipotensione

Effetti collaterali

I farmaci antipsicotici bloccano non solo i recettori dopaminergici,

ma anche quelli adrenergici, colinergici e istaminergici

- - -

Effetti collaterali •Sistema nervoso autonomo Perdita dell’accomodazione, ritenzione urinaria bocca secca, stipsi Ipotensione ortostatica Congestione nasale mancanza di eiaculazione •Sistema endocrino amenorrea, galattorea infertilità ed impotenza •Sistema nervoso centrale Sedazione Parkinsonismo, Acatisia, distonia discinesia tardiva (dopo mesi o anni) stato tossico confusionale

BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI

BLOCCO DEI RECETTORI a-ADRENERGICI

BLOCCO DEI RECETTORI 5HT e H1

BLOCCO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI (vie ipotalamiche)

BLOCCO DEI RECETTORI DOPAMINERGICI (vie nigrostriatali)

SUPERSENSITIVITA’ DEI RECETTORI DOPAMINERGICI o ECCITOTOSSICITA’ (?)

BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI

Effetti anti-dopaminergici dei farmaci antipsicotici

Effetti collaterali

Farmacocinetica

epatico

Variabili che influenzano la farmacocinetica

Range di dosi per il trattamento acuto e cronico

•Sindromi schizofreniche Episodi acuti Forme croniche •Sindromi schizoaffettive •Fase maniacale delle sindromi bipolari • Psicosi organiche • Psicosi associate all’invecchiamento (morbo di Alzheimer) • Sindrome di Gilles de la Tourette • Neuroleptoanalgesia • Emesi, nausea, disturbi motilità tratto gastrointestinale (es. fenotiazine)

Indicazioni terapeutiche degli antipsicotici

Clorpromazina (Largactil, Prozin, Clorpromazina cloridrato)

Flufenazina (Moditen, Dominans )

Aloperidolo (Haldol, Serenase Aloperidolo, etc)

Levomepromazina (Nozinan)

Periciazina (Neuleptil)

Perfenazina (Mutabon, Trilafon)

Pimozide (Orap)

Promazina (Talofen)

Sulpiride (Championyl, Dobren, Equilid)

Trifluoperazina (Modalina)

Zuclopentixolo (Clopixol)

FARMACI ANTIPSICOTICI CONVENZIONALI IN COMMERCIO

FARMACI ANTIPSICOTICI ATIPICI IN COMMERCIO

Amisulpride (Deniban, Solian, Sulamid)

Clozapina (Clozapina Chiesi, Clozapina Hexal, Leponex)

Olanzapina (Zyprexa, Ziprexa Velotab)

Quetiapina (Seroquel)

Risperidone (Belivon, Risperdal, Risperidone, etc)

Aripiprazolo (Abilify)

Interazioni Serotonina-Dopamina

APDs = antipsycothic drugs

EPS = extra piramidal signs

Interazioni Serotonina-Glutammato-Dopamina

FARMACI ANTIMANIACALI

E

STABILIZZANTI

DELL’UMORE

•La mania è caratterizzata da un aumento dell’umore che si manifesta in maniera isolata (mania unipolare) o più comunemente intervallata con episodi di depressione (disturbo bipolare o sindrome maniaco-depressiva). •La mania lieve è detta ipomania. •Quando gli sbalzi d’umore sono meno pronunciati si parla di ciclotimia. •La mania si manifesta gradualmente o improvvisamente con una gravità che varia dall’euforia lieve, all’aumento di attivazione e socialità, fino a idee grandiose e comportamenti imbarazzanti.

Mania e disturbo bipolare: basi biologiche

Mania e disturbo bipolare: basi biologiche

•La mania e il disturbo bipolare hanno una forte componente genetica che causa un’alterata espressione di proteine critiche per la funzione neuronale. •Una riduzione del BDNF con alterazione delle via di trasduzione del segnale da questo regolate, può essere alla base del disturbo bipolare. •Nel disturbo bipolare esiste una aumentata attività dei neurotrasmettitori monoaminici (serotonina e dopamina) e ridotta trasmissione colinergica e GABAergica. •I cambiamenti nella regolazione dei neurotrasmettitori causano una disorganizzazione funzionale dei neuroni della corteccia prefrontale, della corteccia visiva associativa e dei circuiti limbici.

● Litio

● Farmaci antiepilettici: hanno meno effetti collaterali!

Carbamazepina, acido valproico

Lamotrigina, topiramato, gabapentina

Farmaci antimaniacali e stabilizzanti dell’umore

● alcuni antipsicotici atipici, olanzapina, risperidone, quetiapina, aripiprazolo

Litio

L’esatto meccanismo d’azione del Li+ come stabilizzante dell’umore

rimane attualmente sconosciuto, sebbene siano state caratterizzate

numerose azioni a livello cellulare

Meccanismo d’azione

Effetti elettrofisiologici Effetti sulla trasduzione del segnale Effetti neuroprotettivi

E’ un catione monovalente appartenente al gruppo

dei metalli alcalini cui appartengono il sodio, il

potassio, il rubidio e il cesio e viene utilizzato in

terapia sotto forma di litio carbonato

Pur essendo in grado di sostituire il Na+ nel sostenere il singolo

potenziale d’azione in una cellula nervosa, il Li+ non costituisce un

substrato ideale per la pompa Na+/K+-ATPasi

Il Li+ tende ad accumularsi nella cellula molto più del Na+

Parziale perdita di K+ intracellulare e depolarizzazione della cellula

Effetti elettrofisiologici

Effetti modulatori sulla trasduzione del segnale

Diminuzione della funzionalità di protein

chinasi

Alterazione rilascio neurotrasmettitori: noradrenalina, dopamina serotonina

Inibizione della via dei fosfatidil inositoli: IP3

Interferenza con l’attività delle proteine G

(è favorito lo stato eterotrimerico meno

attivo) e riduzione cAMP

N-acetyl-aspartate

Incremento dell’espressione della

proteina antiapoptotica Bcl-2 (B-cell

lymphocyte protein-2)

Inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3b (GSK-3b)

che regola l’attivazione di fattori di trascrizione

proapoptotici

Effetti neuroprotettivi: riduce l’apoptosi

Effetto neurotrofico e neuroprotettivo

Usi terapeutici e parametri farmacocinetici

Per la maggior parte dei pazienti che soffrono di disturbo

bipolare, il trattamento con sali di litio rappresenta la scelta

d’elezione.

Finestra terapeutica stretta e lunga durata d’azione.

Monitorare conc plasmatica perché si accumula

● Aumento transitorio dell’escrezione di idrossicorticosteroidi, Na+, K+ e acqua

● Interferenza con la iodurazione della tiroxina a lungo termine

Compromissione della funzione tiroidea

● Sensibilità ridotta del tubulo distale all’ormone antidiuretico (ADH)

Poliuria

Effetti collaterali

Aritmie e ipotensione

● Disturbi di natura neurologica Debolezza

muscolare, atassia, tremore

Farmaci antiepilettici

Gli anticonvulsivanti:

•Facilitano la trasmissione GABAergica

•Inibiscono la trasmissione Glutamatergica

•Attivano geni anti-apoptotici neuroprotettivi

•Stimolano la neurogenesi ippocampale.

Meccanismo d’azione

Acido valproico, carbamazepina

Acido valproico

● Bloccante dei canali al sodio e calcio T

● Inibitore della GABA-transaminasi

Meccanismo d’azione

Carbamazepina ● Bloccante dei canali al sodio

Effetto di stabilizzanti dell’umore è legato a meccanismi complessi a lungo termine a livello cellulare:

•Modulazione dei meccanismi di trasduzione dei segnali: proteine G proteine chinasi •Interazione con meccanismi neurotrofici e neuroprotettivi (riduzione apoptosi)

CBZ

VPA

VPA

VPA

Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato

Lamotrigina

● Bloccante dei canali al Na+, al Ca2+ voltaggio-dipendenti

Topiramato

● Bloccante dei canali al Na+ e al Ca2+ voltaggio-dipendenti

● Antagonista dei recettori per il glutammato (AMPA, kainato)

● Inibitore rilascio del glutammato

Gabapentina ● Aumenta la sintesi e il rilascio di GABA

● Inibitore rilascio del glutammato

● Antagonista dei recettori per il glutammato (kainato)

● Potenziatore dell’attività gabaergica

Meccanismo d’azione

Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato

Trasmissione Glutammatergica Trasmissione GABAergica

Effetto neuroprotettivo Effetto ansiolitico