Post on 22-Oct-2018
transcript
Le associazioni sinergichevale la pena impegnare il microbiologo?
Enrico Tagliaferri
U.O. Malattie Infettive, Pisa
Terapia degli MDR
• Terapia di associazione
• Spesso off label per via di somministrazione (colistina) e dosi (colistina, tigeciclina, carbapenemi)
• Scarsa evidenza scientifica
• Insufficiente documentazione microbiologica a supporto
Sinergismo (∑ FIC ≤ 0,5) di diverse combinazioni di antibiotici verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae KPC colistino-resistenti con checkerboard
∑ FIC ≤ 0,5 testati %
1. colistina + rifampicina 10 10 100%
2. meropenem + gentamicina 5 10 50%
3. colistina + gentamicina 5 10 50%
4. colistina + meropenem 4 10 40%
5. colistina + imipenem 4 10 40%
6. colistina + tigeciclina 4 10 40%
7. imipenem + gentamicina 3 10 30%
8. gentamicina + tigeciclina 0 10 0%
9. meropenem + tigeciclina 0 10 0%
10. imipenem + tigeciclina 0 10 0%
Tascini C et al, AAC 2013
Sinergismo battericida (∑ FBC ≤ 0,5) di diverse combinazioni di antibiotici verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae KPC colistino-resistenti con checkerboard
∑FBC ≤ 0,5 testati %
colistina + rifampicina 5 10 50%
meropenem + gentamicina 2 10 20%
gentamicina + colistina 2 10 20%
colistina + tigeciclina 2 10 20%
colistina + imipenem 1 10 10%
gentamicina + tigeciclina 1 10 10%
imipenem + gentamicina 1 10 10%
meropenem + tigeciclina 0 10 0%
imipenem + tigeciclina 0 10 0%
colistina + meropenem 0 10 0%
Tascini C et al, AAC 2013
MIC di colistina da sola e in associazione a rifampicina su 10 ceppi di K. pneumoniaeproduttori di KPC e colistino-resistenti
MIC (mg/L)
concentrazione rifampicina
corrispondente (mg/L)
breakpoint colistina (mg/L)
ceppo N colistinacolistina +
rifampicina
2018/12 64 2 8 2
2604/12 64 16 1 2
2550/12 128 2 8 2
2762/12 64 2 16 2
3031/12 32 4 16 2
3177/12 64 2 4 2
3325/12 16 4 1 2
3342/12 64 2 8 2
3434/12 32 4 4 2
3515/12 32 1 16 2
Tascini C et al, AAC 2013
Punteggio di sinergismo di diverse associazioni di tre farmaci verso 10 ceppi di Klebsiella pneumoniae produttrici di KPC e colistino-resistenti
isolati con ∑FIC ≤ 0,5
imipenem + tigeciclina 0
gentamicina + tigeciclina 0
imipenem + gentamicina 3
TOTALE IMI + TIG + GEN 3
imipenem + tigeciclina 0
colistina + tigeciclina 4
colistina + imipenem 4
TOTALE IMI + TIG + COL 8
meropenem + tigeciclina 0
gentamicina + tigeciclina 0
meropenem + gentamicina 5
TOTALE MER + TIG + GEN 5
meropenem + tigeciclina 0
colistina + tigeciclina 4
colistina + meropenem 4
TOTALE MER + TIG + COL 8
Rifampin plus Colistin time-kill curve
vs. MDR P. aeruginosa
1,E+00
1,E+03
1,E+06
1,E+09
1,E+12
T0 T 2 T 4 T 8 T 24
Time (hours)
CF
U/m
l
Positive control
Rifampin
Colistin
Rifamipin +
Colistin
Tascini C. et al: Microbiological activity and clinical efficacy of a colistin and rifampin
combination in multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections.
J Chemother. 2004 Jun;16(3):282-7.
MIC of carbapenems vs KPC-Kp with Etest on MHB agaralone (left) and with ertapenem 75 mg/L (right)
Imipenem S ≤ 2 mg/L,R > 8 mg/LMeropenem S ≤ 2 mg/L,R > 8 mg/LDoripenem S ≤ 1 mg/L,R > 4 mg/LErtapenem peak serum level 154 mg/L (1g IV dose) Tagliaferri E. et al.
Synergy rates for polymyxin and carbapenem combination by type of bacteria.
Oren Zusman et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2013;57:5104-5111
Antimicrob Agents Chemother. 2014 Oct; 58(10): 5795–5800.
Time-Kill Assay and Etest Evaluation for Synergy with Polymyxin B and Fluconazole against Candida glabrataGeorge Pankey,corresponding author Deborah Ashcraft, Heather Kahn, and Abdulrahim Ismail
• Thirty-five genetically unique C. glabrata bloodstream isolates.
• Synergy testing was performed using a modified bacterial Etest synergy method and time-kill assay, with final results read at 24 h.
• The Etest method showed synergy against 19/35 (54%) isolates; the time-kill assay showed synergy against 21/35 (60%) isolates.
• Isolates not showing drug synergy had an indifferent status.
• Concordance between methods was 60%.
Colistin/caspofungin combination reduces fungal burden in kidneys of C. albicans-infected mice.
Ute Zeidler et al. J. Antimicrob. Chemother. 2013;68:1285-1296
• Of the 81 physicians surveyed from unique CF centres in the USA
96% indicated that the synergy studies were helpful,
89% used the results to treat their patient,
84% indicated that the patient improved using the regimens suggested by the synergy studies
Conclusioni• Nelle infezioni da MDR, i test di sensibilità
tradizionali spesso non forniscono al clinico informazioni utili per scegliere una terapia (R, R, R, R, R)
• In caso di infezioni gravi e da germi multiresistenti si ricorre spesso a regimi di combinazione
• I test di sinergismo possono dare informazioni spendibili in termini clinici e medico legali
• Sono necessari strumenti per rendere le metodiche più semplici, rapide e standardizzate