Isoimmunizzazione in gravidanza

1. Rhesus (Rh) immunizazione

2. Sensibilizzazione ad altri antigeni eritrocitari

3. Immunizzazione piastrinica

Genetica dell’antigene Rh

• Antigene Rh è determinato da un complesso di geni costituiti da 8 alleli:

CDe, cde, cDE, cDe, Cde, cdE, CDE, CdE

• Il genotipo è indicato da una copia di geni

CDe/cde

(1)

Genetica dell’antigene Rh

• Il locus genetico è sul braccio corto del cromosoma 1, costituito da 2 strutture distinte ed adiacenti l’una all’altra

RhCcEe

RhD

Un gene codifica Cc ed Ee ed uno D

• Gli individui D-Negativi mancano del gene RhD su entrambi i cromosomi (delezione del gene D)

(2)

Isoimmunizzazione

• Individuo mancante dell’antigene D (Rh Negativo) esposto all’antigene può immunizzarsi

• Immunizzazione clinicamente significativa richiede due esposizioni all’antigene

Risposta immune primaria (IgM)Seconda esposizione Risposta immune

secondaria (IgG)

0,25 mL di sangue Rh Positivo

Incidenza Rh Negativo

• Bianchi 15%• Neri 5-8%• Asiatici e Indiani Americani 1-2%

Una donna europea Rh Negativa ha unaprobabilità dell’85% di sposare un uomoRh Positivo: 60% eterozigote (Dd)

40% omozigote (DD)

Fattore Rh di bambino di Fattore Rh di bambino di

Madre Rh Negativa e Madre Rh Negativa e

Padre Rh Positivo Omozigote Padre Rh Positivo Eterozigote

d d D D d d D d

Dd Dd Dd Dd Dd dd Dd dd

40% 30%

Senza conoscere il genotipo del padre una donna Rh

Negativa ha la probabilità del 70% di avere un figlio Rh Positivo

3 circostanze causano isoimmunizzazione Rh in gravidanza

1. Il feto deve avere eritrociti Rh Positivi e la madre eritrociti Rh Negativi

2. Un numero sufficiente di eritrociti fetali deve entrare nella circolazione materna

3. La madre deve avere una immunocompetenza a produrre anticorpi diretti contro l’antigene D

• Può non avvenire per passaggio trasplacentare di maggiori quantità

• Fattori di tolleranza :

alto livello di corticosteroidi nel sangue materno

tolleranza immunologica dello stato gravidico

antigeni fetali del gruppo ABO incompatibili con la madre (eritrociti distrutti da anticorpi anti

A/B)

interazione allelica tra i vari geni; gli eritrociti con genotipo CDe/cde esprimono meno

l’antigene D degli eritrociti con genotipo cDe/cde (C condiziona espressione di D)

0,25 mL di sangue Rh Positivo possono dare immunizzazione

Emorragia transplacentare feto-materna

I GR fetali hanno accesso alla circolazione

materna durante la gravidanza ma

soprattutto al parto determinando

immunizzazione nel 15-50% dei casi

Fattori favorenti - taglio cesareo

- secondamento manuale

- revisione uterina postpartum

- gravidanza multipla

Test di Kleihauer

• Unico test che permette di determinare gli eritrociti fetali nel sangue materno e la loro %

• Nell’esempio: 11% di eritrociti fetali equivalenti a 450 cc di sangue fetale

Situazioni cliniche che determinano immunizzazione

• Aborto spontaneo (> 6 sett.) 3%• Aborto indotto 5%• Gravidanza extrauterina 1%• CVS, amniocentesi 3-5%• III trimestre 1,6%• Trasfusione di GR non comp. 55-80%

Parto 15-50%

Rh Immunoglobuline

• Introdotte nel 1968 con riduzione drastica dell’incidenza di immunizzazione ma non eliminata protezione temporanea (immunizzazione passiva)

inefficace in certe pazienti o condizioni violazione di protocolli

• Somministrazione passiva di anticorpi che prevengono la sensibilizzazione attiva per soppressione della risposta immune anticorpo-mediata

Protocolo di protezione

• Somministrare RhIG - entro 72 dall’evento

- alla 28.a settimana

In tal modo l’incidenza di immunizzazione si è

ridotta allo 0.3%

• Dosaggio - 300μg

- >300μg nel caso di emorragia trasplacentare massiva o trasfusione con Gr non compatibili

RhD Negativa-Ab negativa

Padre RhD Positivo Padre RhD Negativo

Paternità certa

28 settimane-Ab neg No Ab screening

Ab screening mensile (RhIG 300 μg)

Parto

Rh Neonato

Rh Negativo Rh Positivo

RhIG Emorragia eccessiva

300 μg Test di Kleihauer

RhIG adeguate (10 μg/ml)

entro 72 ore

RhD Negativa - Ab Positiva Risposta immune primaria (IgM)

Presenza di AgRhD fetale

Risposta secondaria

Passaggio trasplacentare di IgG

Complesso Ag-Ab

Emolisi

Anemia Prodotti di degradazione

Emolisi fetale Anemia

• Se il processo emolitico è modesto il feto può compensare l’anemia lieve aumentando la produzione di eritrociti

• Se l’anemia è severa, causa

Idrope fetale

Morte

Due processi combinati portano all’idrope fetale (1)

Emolisi profusa Anemia severa

Scompenso cardiaco adalta gettata

CardiomegaliaEffusione pericardica

Due processi combinati portano all’idrope fetale (2)

Anemia severaEritropoiesiplacenta – fegato

La produzione epaticadi proteine ècompromessa

Feto ipoprotidemico

Idrope

RhD Negativa-Ab Positiva

Titolo >1:4

Padre RhD Positivo (omo-etero) Padre RhD Negativo

Paternità certa

Normale sorveglianza

Titolo ≤ 1:8 Titolo > 1:8

Titolo anti-D mensile Amniocentesi seriate (‘60-’90)

Ecografia mensile Ecografia seriata (’90)

Flusso Cerebrale media (2000)

Funicolocentesi (’80)

Padre RhD Positivo eterozigote

Fattore Rh fetale : DNA su amniociti RISCHIO!

Amniocentesi seriate – Rilevazione

bilirubina • Liley (’61): determinato

densità ottica del normale LA

• La bilirubina causa uno shift nella densità spettrofotometrica con un picco alla lunghezza d’onda 450 mm

• ΔOD450 è usato per stimare l’emolisi fetale

Ecografie seriate – Rilevazione segni indiretti di anemia fetale

• Versamento pericardico

• Epato-spenomegalia• Iperplacentosi• Edema del sotocute• Ascite

Ecografie seriate

Segni di anemia

Amniocentesi per ΔOD450 L/S

Zona 1 Zona 2 Zona 3Amniocentesi Amniocentesi Funicolocentesi

2-4 sett 1 sett Ht ≥ 30% Ht < 30%

Rivalutazione Trasfusione

Velocità sistolica nella cerebrale media

Trasfusione fetale. Intravasale

Sopravvivenza (345/411)

84%

Feti non idropici 94%

Feti idropici 74%

Perdita fetale 1-3% x ogni procedura

Trasfusione fetale. Intraperitoneale

Usata dal 1961 al 1983

Sopravvivenza (29/44)

66%

Conclusioni

• L’immunoprofilassi ha ridotto al minimo questa complicanza della gravidanza

• Gli interventi di diagnosi e cura dei casi attuali portano ad una cura completa in molti casi

• Modello storico molto interessante da percorrere per le malattie fetali

Potenziare tecniche non invasive

Non desidere dal curare