Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
FARMACI ANTINFIAMMATORI NON-STEROIDEI(FANS)
Gruppo eterogeneo di farmaci comunemente utilizzati per controllare i sintomi tipici dell’infiammazione
ANTIPIRETICI
ANALGESICI
ANTINFIAMMATORI
MECCANISMO D’ AZIONE COMUNE
EFFETTI TERAPEUTICI EFFETTI COLLATERALI
INTENSA RICERCA
Nuovi farmaci più sicuri
Nuove applicazioni terapeutiche
INIBIZIONE DELL’ENZIMA CICLOSSIGENASI (COX) E DELLA
CONSEGUENTE PRODUZIONE DI EICOSANOIDI
PROSTAGLANDINE E AUTOCOIDI CORRELATI
EICOSANOIDI: derivati da Acidi Grassi Insaturi a 20 atomi di C
ACIDO ARACHIDONICOEsterificato nei fosfolipidi di membrana
Vengono prodotti in seguito a vari stimoli (ormoni, autocoidi, citochine etc)
Agiscono da Ormoni Locali (AUTOCOIDI) a livello dei tessuti in prossimitàdel sito di sintesi
Svolgono molteplici azioni biologiche:-Tono muscoli lisci-Secrezione acida gastrica-Emostasi
sono coinvolti in processi patologici:
INFIAMMAZIONE
BIOSINTESI a LIPOCORTINAINIBIZIONE
Endoperossidazione
INATTIVO
a) Ormoni e autocoidi via G protein:PLA2 PLC Ca2+o o AA liberato dal digliceride ad
opera di lipasiATTIVAZIONE
Idrolisi legame esterico dei fosfolipidi di membrana
RECETTORI PROSTAGLANDINE
DP GS -EP1 +
EP2 GI +/- -EP3 +
FP +
IP GS - -TP NONPIASTRINICO +
TP PIASTRINICO GQ +
PGD2 AMPC( )
PGE ,PGF2α IP3/ DAG/Ca2+
PGE AMPC( )
PGE AMPC( / )
PGF2α IP3/ DAG/Ca2+
PGI2 (PGE) AMPC( )
TXA2, PGH2 IP3/ DAG/Ca2+
(PGD2, PGF2α)TXA2, PGH2 IP3/ DAG/Ca 2+
SOTTOTIPO DEI RECETTORI PG
AGGREGAZIONE PIASTRINICA
TONO DEI MUSCOLI LISCI
AGONISTA NATURALE
SECONDO MESSAGGERO
POTENZA RELATIVA
DP: D2>E2, F2αI2,TXA2
EP: E2>I2≥F2α>D2
FP:F2α>D2>E2>I2IP:I2>D2,E2,F2α,TXA2
TAB.26.1 Diversità dei recettori delle PG coinvolti nell’aggregazione piastrinica e nel tono dei muscoli lisci
Molti tipi di cellule possiedono diversi sottotipi recettoriali
DIVERSE RISPOSTE BIOLOGICHE!Riassorbimento H20(Gi)PGE1 basse concentrazioni
PGE1 alte concentrazioni Riassorbimento H20(Gs)
ATTIVITA’ BIOLOGICHE DEI PRODOTTI DELLA CICLOSSIGENASI
EICOSANOIDE RECETTORE TESSUTI AZIONI BIOLOGICHE
PGE2
EP:EP1EP2EP3EP4
Monociti, Rene, Stomaco, Utero,
Ipotalamo
Modulazione tono muscolatura liscia Riduzione secrezione acida
Riduzione liberazione neurotrasmettitoriAbbassamento soglia doloreAumento diuresi e natriuresi
Ipertermia
PGF2α FP Utero, Vasi, Bronchi
Aumento tono muscolatura lisciaLuteolisi
PGI2 IP Vasi, Corticale Renale, Stomaco
VasodilatazioneInibizione Aggregazione piastrinica
Secrezione muco gastricoAumento flusso ematico renale e filtrazione glomerulare
PGD2 DP Vasi, Piastrine, Cervello, Bronchi
BroncocostrizioneVasodilatazione
Inibizione aggregazione piastrinicaRegolazione del sonno
TXA2 TPPiastrine, Vasi,
Polmone, Corticale Renale
Aggregazione piastrinicaVasocostrizione,
BroncocostrizioneRiduzione flusso ematico renale e filtrazione glomerulare
INFIAMMAZIONE
Risposta dell’organismo a:
Agenti infettivi
Reazioni Antigene-Anticorpo
Stimoli Nocivi (termici, fisici, chimici, meccanici)
Ischemia-RiperfusioneERITEMA
EDEMA
IPERALGESIA
FEBBRE
FASE ACUTA: vasodilatazione
FASE RITARDATA SUB-ACUTA:
-Migrazione di leucociti e macrofagi nel sito di infiammazione
-Liberazione di pirogeni
FASE CRONICA:-Processi proliferativi con degenerazione tissutale
-Fibrosi
IstaminaBradichininaVasopressina
Ang IILeucotrieni
Interleuchina I
Stimoli fisiciStress ossidativo
(O3,NO2)Ca 2+-PKC
FOSFOLIPASI A2 FOSFOLIPASI C FOSFOLIPASI D
ACIDO ARACHIDONICO
+ + +
Radicali LiberiLO P-450EpossigenasiCOX1e/o2
IsoprostaniProstaglandine eTrombossani
Leucotrieni Altri epossiecosanoidi
ISTAMINASEROTONINA
BRADICHININA E CALLIDINA
MASTOCITILEUCOCITI
MACROFAGILINFOCITI T
CELLULE EPITELIALIFIBROBLASTI
CELLULE MUSCOLARI LISCIECELLULE ENDOTELIALI
Produzione dei Mediatori della Risposta Infiammatoria
DERIVATI DEL METABOLISMO LIPIDICOPROSTAGLANDINE
LEUCOTRIENIPAF
CITOCHINE (IL, TNF,etc.):Promuovono la risposta immunitaria umorale e cellulo-mediata sostenendo l’infiammazione
EFFETTI PRO-INFIAMMATORI DELLE PROSTAGLANDINE
ERITEMA ED EDEMA
PGE2 e PGI2VASODILATAZIONE
AUMENTO PERMEABILITA’
VASALEPGI2
DOLORESENSIBILIZZAZIONE NOCICETTORI A STIMOLI MECCANICI E CHIMICI
(ISTAMINA,BRADICHININA SOSTANZA P)PGE2
INFEZIONIDANNO TISSUTALEINFIAMMAZIONERIGETTOTUMORI
LIBERAZIONE DI PIROGENI
PRODUZIONE DI CITOCHINE(IL-1β, IL-6, TNF-α ect)
Area preottica ipotalamo
PRODUZIONE DI PGE2
IPERTERMIA
Insulto meccanico/termico/chimico
Ruolo delle PG nella mediazione del dolore
BRADICHININA ISTAMINA
5-HT
Ca 2+
K+
PLC PLA2ACIDO
ARACHIDONICOCOX-1/COX-2 FANS
COMPOSTI INTERMEDI
PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2
PLC AC
Ins(1,4,5)P3DAG
ATPcAMP
PKC PKAK+
Ca2+
-- +
Na+ Na+ /Ca2+
++
EP1
EP2/EP4
EP3IP?
IK/IAHP TTXR
ICa
Rilascio dineuropeptidi
PGE2 PGI2
BRADICHININA ISTAMINA
5-HTPLC PLA2
ACIDO ARACHIDONICO
COX-1/COX-2 FANSCOMPOSTI INTERMEDI
PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2
PLC PLA2ACIDO
ARACHIDONICOCOX-1/COX-2 FANS
COMPOSTI INTERMEDI
PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2
PLC PLA2ACIDO
ARACHIDONICOCOX-1/COX-2 FANS
COMPOSTI INTERMEDI
PGD2 PGE2 PGF2α PGI2 TXA2
PLC AC
Ins(1,4,5)P3DAG
ATPcAMP
PKC PKAK+
Ca2+
-- +
Na+ Na+ /Ca2+
++
EP1
EP2/EP4
EP3IP?
IK/IAHP TTXR
ICa
Rilascio dineuropeptidi
PLC AC
Ins(1,4,5)P3DAG
ATPcAMP
PKC PKAK+
Ca2+
-- +
Na+ Na+ /Ca2+
++
EP1
EP2/EP4
EP3IP?
IK/IAHP TTXR
ICa
PLC AC
Ins(1,4,5)P3DAG
ATPcAMP
PKC PKAK+
Ca2+
-- +
Na+ Na+ /Ca2+
++
EP1
EP2/EP4
EP3IP?
IK/IAHP TTXR
ICa
Rilascio dineuropeptidi
PGE2 PGI2
Cellula danneggiata
Neurone sensoriale
TiPS-April1998(vol.19)
AUTO-AMPLIFICAZIONE DELLO STIMOLO INFIAMMATORIOSegnali infiammatori
Attivazione PKC(PAF, ET-1, ect)
Stress OssidativoO3, NO2, O2
-Citochine proinfiammatorie
TNF-α,IL-1βVirus
Sintesi proteine infiammatorie
CitochineTNF-α,IL-1β
IL-6, GM-CSF(IL-4, IL-5)
ChemochineIL-8
RANTES, MIP-1αEotaxin
EnzimiiNOS
COX-2cPLA25-LO
Molecole di adesioneICAM-1VCAM-1
E-selectina
TNF-α,IL-1β
IkB Kinase
IkB
NF-kB
Induzione di geni proinfiammatori
NUCLEO
Amplifying
loop
Recettori IL-2r
CLASSIFICAZIONE DEI FANS
Aspirina
Diflusinal
Sulfasalazina
Derivati dell’ACIDO SALICILICO
ParacetamoloDerivati dell’ACIDO PARA-AMINO FENOLO
Indometacina
Sulindac
Etodolac
ACIDO INDOLO E INDENE ACETICO
Diclofenac
ketorolacACIDO ETERO-ARIL- ACETICI
Ibuprofene
Naproxene
Ketoprofene
ACIDO ARIL- PROPIONICI
MeclofenamicoACIDI ANTRANILICI
Piroxicam
Tenoxicam
Fenilbutazone
ACIDO ENOLICI
ALCANONI Nabumetone
SULFONAMIDI Nimesulide
INIBITORI COX
Classificazione FANS
COONa
OH
COOH
OHN
NH
Derivati acidi salicilico
Salcilato di sodio Salcilato di imidazolo Ac. acetilsalicilico
diclofenac indometacina etodolac
ibuprofene naproxene
Derivati acido propionico
Derivati indolaceticiDerivati fenilacetici
Derivati pirrolaceticiN
Cl
CH3
HOOCH2C
o
tolmetina R=CH3
N
Cl
CH3
HOOCH2C
o
Rzomepirac
Derivati oxicamici
piroxicam tenoxicam
Derivati non acidi
nabumetonenimesulide
NH
COOHCF3
ac. mefenamico ac. flufenamico
Derivati acido fenamico
NH
COOHCH3
CH3 N N
O O(CH2) CH3
Derivati acido fenamico
fenilbutazone
STORIA DEI FANS
1700 Corteccia del salice per la cura delle febbri malariche
1829 Isolamento del glicoside salicina
1875 Salicilato di sodio usato nella febbre reumatica e come antipiretico
1898 Hoffman della Bayer sintetizza l’acido acetilsalicilico
1899 Introdotto nella pratica medica con il nome di Aspirina
1964 Indometacina
1971 Viene scoperto che l’effetto antinfiammatorio è dovuto all’inibizione della ciclossigenasi e quindi alla sintesi della PG
1973 Acidi propionici sintetizzati nel tentativo di ridurre gli effetti collaterali (ibuprofene e naprossene)
1979 Piroxicam a lunga durata d’azione
1988 Clonato l’enzima ciclossigenasi
1991 Identificata e clonata un’altra isoforma di cicloossigenasi chiamata COX-2
EFFETTI COLLATERALI DEI FANS:CORRELAZIONE CON L’INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLE PG
SISTEMA INTERESSATO
EFFETTI CAUSE
Gastrointestinale Gastrite erosivaUlcera peptica
Inibizione di PGE2 con aumento della secrezione acida
Riduzione della produzione di muco ed alterazione del microcircolo
Piastrinico Aumento del tempo di sanguinamento emorragie gastrointestinali
Inibizione del TXA2 piastrinico
Renale
Ritenzione idrico-salina,oliguria,anuria.iperazotemia Rischio di
ipertensione e scompenso renale particolarmente pericoloso in pazienti
anziani o con funzione renale giàcompromessa
Inibizione della PG che regolano:flusso ematico
filtrazione glomerulare escrezione di acqua e sodio secrezione di renina
Azione di farmaci diuretici
AllergicoBroncospasmo orticaria rinete
poliposi nasaleInibizione COX favorisce la via della
lipossigenasi e la sintesi di leucotrieni
Uterino Ritardo nel travaglio Perdita dell’effetto contrattile delle PG
SCARSA SELETTIVITA’ COX1-COX2
1991: IDENTIFICAZIONE DI UNA ISOFORMA INDUCIBILE DI CICLOSSIGENSI
COX-2
Base razionale per separare gli effetti terapeutici
da quelli collaterali
COX-1
Enzima costitutivo presente in quasi tutte le cellule ed i tessuti
PRODUZIONE DI PG FISIOLOGICHE
ATTIVAZIONE COX-1
INIBIZIONE COX-1 EFFETTI COLLATERALI FANS
COX-3 (variante della COX-1) : espressa in alcuni tessuti quali il cervello.Responsabile effetto analgesico (paracetamolo) ???
COX-2Omologia del 60%
ENZIMA INDUCIBILE IN: Fibroblasti, Mastociti, Macrofagi, Cellule Epiteliali, Neuroni
Fattori di trascrizione
(NFKB)
Trascrizione del gene della COX-2+ +
Citochine(IL-1, TNF ect)
PRODUZIONE DI PG PROINFIAMMATORIE
INDUZIONE COX-2
INIBIZIONE COX-2 EFFETTO TERAPEUTICO FANS
STRUTTURA COX DETERMINATA CON CRISTALLOGRAFIA
Arg 120: interagisce con gruppo COOH dell’acido arachidonico e dei classici FANS
Tyr 385: restringe accesso al sito attivo
Nella COX-2 una Val, al posto dell’ Ile523 della COX-1, permette l’accesso ad una tasca idrofoba del gruppo sulfonamidico dei FANS COX-2 selettivi
INIBITORI COX-2 SELETTIVI
N-ARILSULFONAMIDI
Nimesulide
1-2 DIARILETEROCICLICI
(Celebrex)Celecoxib Rofecoxib (Vioxx)
N.B: RITIRATO DAL COMMERCIO NEL 2004
La selettività è impartita dal gruppo sulfonamidico che permette a questi composti di legarsi ad una tasca idrofoba della COX-2 non accessibile nella COX-1
INIBITORI COX-2 SELETTIVI
OBIETTIVO
Mantenere effetti terapeutici…• Anti-infiammatori• Analgesici • Antipiretici
…senza effetti collaterali
ENTUSIASMO DA LIMITARE
• Espressione COX-1 nei tessuti infiammati
• Cox-2 è costitutiva in alcuni tessuti( cervello, testicoli, prostata, rene e vasi)
Durante il travaglio
A livello G.I. sotto stress ulcerogeni come meccanismo compensatorio
• Alcuni COX-2 selettivi hanno azione antinfiammatoria a dosi elevate (alle quali inibiscono anche la COX-1)
• Topi KO per COX-2 mostrano processi infiammatori mentre topi KO per COX-1 no
• PG prodotte da COX-1 contribuiscono all’infiammazione
INIBITORI COX-2 SELETTIVI : reale vantaggio?
COX2 costitutiva in alcuni tessuti e/o indotta durante processi fisiologici
Nature Review Drug Discov. 2006
INIBITORI COX-2 SELETTIVI :reale vantaggio?
Aumento rischio patologietrombotiche
Nature Review Drug Discov. 2006
La valutazione “in vitro” di un inibitore COX-1 e/o COX-2 È DIFFICILE
Variabilità dell’attività enzimatica nelle varie condizioni sperimentali
Complesso e diverso meccanismo con cui si verifica l’inibizione
Inibizione dell’enzima COX
COMPETITIVA ALLOSTERICA IRREVERSIBILE
a) Competizione con l’acido arachidonico per il sito attivo
dell’enzima
a) Iniziale inibizione competitiva seguita da un lento
cambiamento conformazionale dell’enzima
a) Inibizione irreversibile dell’enzima per acetilazione della
serina 529, con impossibilitàdell’acido arachidonico di
accedere al sito attivo
b) Durata dell’effetto farmacologico correlata alla farmacocinetica
b) Durata dell’effetto correlata alla farmacocinetica
b) Durata dell’effetto farmacologico dipendente dalla
capacità delle cellule di sintetizzare nuovo enzima
IbuprofeneAcetaminofene
MefenamatoNimesulide-like (COX-1)
FlurbiprofeneMeclofenamatoIndometacina
Nimesulide-like (COX-2)Acido acetilsalicilico
Necessità di confrontare i dati ottenuti in vitro con la potenza e gli effetti collaterali in vivo
SELETTIVITA’
COX-2COX-1
50%
Flurbiprofeneketoprofene
FenoprofenePiroxicamSulindac
DiclofenacEtodolac
MeloxicamNabumetoneNimesulide
6-MNA
CelebrexVioxxSC-58125NS-398
AspirinaIbuprofene
IndometacinaKetorolac
NaprosseneTenoxicamTolmentina
La valutazione della selettività dei FANS attualmente in uso verso le COX può essere solo indicativa. I valori riportati sono basati sulla misurazione dell’IC50(µm)
Fig. 16.01 tratta da”Farmacologia”
Rang
SALICILATI
Aspirina:
agente antinfiammatorio, analgesico, antipiretico
più usato al mondo
Deve la sua azione non solo all’acido salicilico, ma anche alla sua capacità di acetilare le proteine ( ad es. COX)
Fig.27.1 Formule di struttura dei silicati tratta dal Goodman
ACIDO ACETIL SALICILICOFARMACO UNICO PER INIBIZIONE IRREVERSIBILE DELL’ENZIMA COX-1 E COX-2
Fig. 7.5B e C– Meccanismo di azione dell’aspirina (acido acetilsalicilico). Tratta dal testo “Farmacologia” F, Rossi V. Rossi
ACIDO ACETIL SALICILICOUtilizzato in ampio intervallo di concentrazioni
100 mg/die AZIONE ANTIAGGREGANTE
(Cardioaspirin100)Prevenzione e la profilassi della trombosi coronarica, dell’ictus
cerebrale, ect…
0.3-1g/die AZIONE ANTIPIRETICA-ANALGESICA
2-6g/die AZIONE ANTINFIAMMATORIA
Trattamento sintomatico di Artrite reumatoide, Osteoartrite, Artrosi
Effetti cardiovascolari dell’acido acetil salicilico
L’attivazione piastrinica stimola la COX-1 con produzione di TXA2
Aggregazione piastrinica
L’aspirina acetila irreversibilmente la COX-1 delle piastrine già nel sangue portale.
Tale inibizione dura per il tempo di sopravvivenza della piastrina stessa
(8-10 giorni)
Le piastrine non sono in grado di sintetizzare nuova COX-1
Nelle cellule endoteliali che producono prostaciclina ad azione antiaggregante e vasorilassante, l’azione è più blanda per la rapida sintesi di nuovo enzima COX-1
Inibizione selettiva del TXA2 piastrinico senza alterazione della funzione endoteliale
PARALISI RESPIRATORIA
ACIDOSI METABOLICA
SNC
DISACCOPIAMENTO FOSFORILAZIONE
OSSIDATIVA
NITRO-ASPIRINA
Rilascia per attivazione metabolica NO gastroprotettivo e coinvolto in reazioni infiammatorie
ASA NCX4215
NCX4016
Vantaggi NO-Aspirina:
Attività antinfiammatoria
analgesica
antitromotica
Buona tollerabilità G.I.
ALTRI USI DEI SALICILATI
Trattamento della retto-colite ulcerosa e Morbo di Crohn
MESALAMINA
OLSALAZINA
MESALAZINA
SULFASALAZINA
Poco assorbiti dal tratto gastro-intestinale, raggiungono concentrazioni terapeutiche o vengono attivati nel colon
DERIVATI PARA-AMINO FENOLICI
Paracetamolo
PARACETAMOLO: ANALGESICO E ANTIPIRETICO (effetti centrali)
inibizione COX-3 SNC (?!?)
NO ANTINFIAMMATORIO: no inibizione COX in presenza di perossidi
Assorbito per os
Metabolismo epatico
Coniugazione
N-idrossilazione cit P450
N-acetil-benzochinomina
SH-glutatione
Deplezione glutatione
SH proteine epaticheFig.27.3 Correlazione dei livelli plasmatici di paracetamolo e tempo dopo la sua ingestione con tossicità epatica
METABOLISMO DEL PARACETAMOLO
GLUCORONIDE
HNCOCH3
SOLFATO
HNCOCH3
OH
HNCOCH3
PARACETAMOLO
O
NCOCH3
OH
HNCOCH3
GLUTATIONE OH
HNCOCH3
MACROMOLECOLE CELLULARI
GLUTATIONE
DOSI TERAPEUTICHE DOSI TOSSICHE
Macromolecole Cellulari Nucleofile
Intermedio tossico
ACIDO MERCAPTURICO(NON TOSSICO) MORTE CELLULARE
DERIVATI DELL’ACIDO PROPIONICO
FIG.27.4 Formule di struttura dei derivati dell’acido propionico con attività antinfiammatoria
ANTINFIAMMATORI
ANALGESICI
ANTIPIRETICI
Stessi effetti colleterali degli altri FANS ma sono meglio tollerati
NAPROXENE 20 VOLTE PIU’ POTENTE DELL’ASPIRINA
PRINCIPIO ATTIVO FORMULAZIONI DOSE ANTINFIAMMATORIA USUALE
IBUPROFENE
NAPROXENE
NAPROXENE SODICO
FENOPROFENE
KETOPROFENE
FLURBIPROFENE
OXAPROZINA
Compresse
Compresse; Sospensione
Compresse
Compresse; Capsule
Capsule
Compresse
Compresse
400mg, 3-4 volte al giorno
250-500 mg, 2 volte al giorno
275-550 mg, 2 volte al giorno
300-600 mg, 3-4 volte al giorno
150-300mg, 3-4 volte al giorno
50-75mg, 2-4 volte al giorno
600-1200mg, 1volta al giorno
Tab. 27.3 Derivati dell’acido propionico: formulazioni disponibili e posologia consigliata per la terapia antinfiammatoria
EFFETTI COLLATERALI:
G.I, SNC, ematopoietici
presenti ma meno severi rispetto agli altri FANS
INIBIZIONE REVERSIBILEIBUPROFENE
FLURBIPROFENE INIBIZIONE TEMPO-DIPENDENTE
DERIVATI ACIDO ETERO ARIL ACETICO
DICLOFENAC
N
Cl
CH3
HOOCH2C
oo
C N
TOLMENTINA KETOROLAC
DICLOFENACANALGESICO, ANTIPIRETICO E ANTINFIAMMATORIOPiù potente di indometacina e altriSi accumula nel liquido sinovialeDurata>t1/2
ARTRITE REUMATOIDEOSTEOARTROSISPONDILITE ANCHILOSANTE
100-200mg/die
ANALGESICO (dolore post-operatorio, dismenorrea ect)
EFFETTI TOSSICI
G.I, epatopatia, ritenzione liquidi
KETOROLAC
Potente analgesico con poca attività antinfiammatoria
Usato per via parenterale dolore post-operatorio, dolore cronico
Elevata incidenza di effetti collaterali
TOLMETINA
ANALGESICOANTIPIRETICO
ANTINFIAMMATORIOLeggermente più tollerato di aspirina e indometacina
ACIDI INDOLO E INDENE ACETICO
F
CH3SO
H
CH3
CH2COOH
INDOMETACINASULINDAC
ETODOLAC
INDOMETACINA
POTENTE ANTINFIAMMATORIO
COX motilità leucociti polimorfonucleati
INIBIZIONE COX TEMPO-DIPENDENTEANALGESICO E ANTINFIAMMATORIO
ARTRITE REUMATOIDEOSTEOARTROSISPONDILITE ANCHILOSANTE
•Agente Tocolitico•Per ridurre pervietà dotto arterioso neonato
Effetti tossici
Si verificano nel 35-50% dei pazienti
G.I: ulcerazioni e sanguinamento
SNC: cefalea frontale, capogiri, vertigini, confusione
EMETOPOIESI: neutropenia, trombocitopenia
IPERSENSIBILITÀ
SULINDAC
Profarmaco del metabolita attivo relativo solfuro
500 volte più attivo COX
Minore tossicità G.I: la mucosa gastrica non è esposta al metabolita attivo
Minore tossicità renale: viene formato il sulfossido a livello renale
Minore tossicità al livello del SNC: effetti simili all’indometacina, solo piùlievi
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI
SPONDILITE ANCHILOSANTE
ETODOLAC
Antinfiammatorio e Analgesico con minori effetti GI
Maggiore selettività per la COX-2
ARTRITE REUMATOIDE
OSTEOARTROSI
SPONDILITE ANCHILOSANTE
Potente antinfiammatorio (pari ai più potenti ulcerogeneci come iondometacina, naprossene, piroxicam) con tossicità G.I bassa ( 0.3-0.4%)Inibitore della formazione di bradichinina Potente Analgesico
Effetti al livello del SNC
FENAMATI DERIVATI ANTRANILICI
NH
COONaCH3
Cl
Cl
NH
COOHCH3
CH3
NH
COOHCF3
AC. MEFENAMICO AC. FLUFENAMICO MECLOFENAMATO SODICO
NON HANNO ALCUN VANTAGGIO RISPETTO AGLI ALTRI FANS!
INIBIZIONE COX REVERSIBILE
ANALGESICI (DISMENORREA)
OSTEOARTROSI
ARTRITE REUMATOIDE
ACIDI ENOLICI: PIRAZOLONICI E OXICAMI
PIROXICAM
NN
CH3CH2CH2CH2O
O
FENILBUTAZONEMELOXICAMTENOXICAM
PIRAZOLONICI
FENILBUTAZONE: Efficace, ma tossico come agente antinfiammatorio
•Agranulocitosi
•G.I
METAMIZOLO (dipiridone): Analgesico e antipiretico (COX3?).
Agranulocitosi e ipotensione (apertore KATP)
SULFINPIRAZONE: usato nella gotta (uricosurico)
OXICAMI
ANALGESICI
ANTIPIRETICI
ANTINFIAMMATORI
MEGLIO TOLLERATI
PIROXICAMTrattamento a lungo termine artrite reumatoide e osteoartrite
Lunga emivita: 1 sola dose giornaliera 20mg
Dismenorrea, gotta, dolore post-operatorio
MELOXICAMINIBITORE SELETTIVO COX-2
Minori effetti GI e renali
7.5 mg/die OSTEOARTROSI
NUOVI FANS
NABUMETONEProfarmaco acido scarsamente assorbito a livello gastrico ( si evita il fenomeno dell’ion-
trapping nella mucosa gastrica).
Il metabolita attivo (acido 6-metossi-2-naftilacetico) inibisce preferenzialmente la COX-2
Efficace ad alte dosi (1000-1500mg/die)
Trattamenti cronici con Nabumetone sull’uomo indicano tossicità G.I. molto bassa (0.5%)
NIMESULIDE 50 volte più potente su COX-2, riduce la funzione leucocitaria. Blocca metalloproteinasi dei condrociti articolari
Effetti collaterali G:I nel 5-10% dei pazienti
MORNIFLUMATO Antipiretico COX-2 selettivo
N.B.: Gli inibitori COX-2 selettivi non sono ANTITROMBOTICI
COXIB
INIBITORI SELETTIVI COX-2
1a generazione
2a generazione
/Arofexx, Coxxil, Vioxx)
(Celebrex)
Fig. 7.3. – Struttura chimica degli inibitori selettivi della COX-2 (coxib).
Fig. 7.4. – Selettività biochimica verso la COX-1 piastrinica e la COX-2 monocitaria di inibitori delle COX valutata in vitro utilizzando il modello del sangue intero.
VANTAGGI:
effetti antidolorifici e antinfiammatori
Migliore tollerabilità G.I. ed ematica (confermata in alcuni trials clinici)
Elevate potenzialità terapeutiche: tumori ed Alzheimer
EFFETI COLLATERALI:
Elevato rischio edema, ipertensione e complicanze coronariche (> con rofecoxib): presenza COX-2 nefrone (ansa di Henle) e alterazione equilibrio emostatico
AZIONE ANALGESICA-ANTIPIRETICA
CRITERI DI SCELTA DI UN FANS
MINORE O ASSENTE ATTIVITA’ ANTINFIAMMATORIA
MINORE TOSSICITA’
SEDE D’AZIONE ( A LIVELLO CENTRALE)
DOSE:
BASSE DOSI EFFETTI ANALGESICI
ALTE DOSI EFFETTI ANTINFIAMMATORI
Trattamento della febbre e del dolore lieve-moderato
Cefalea, Mialgia, Nevralgia, Mal di denti, Dismenorrea, Dolore post-operatorio
ACIDO ACETIL SALICILICO 0.3-0.6 g
PARACETAMOLO:
PRIVO DI EFFETTI ANTINFIAMMATORI NO INIBIZIONE COX IN PRESENZA DI PEROSSIDI
AZIONE ANALGESICA SPINALE E SOVRASPINALE
SCARSI EFFETTI GI
FARMACO DI PRIMA SCELTA COME ANALGESICO-ANTIPIRETICO IN BAMBINI, AZIANI E GASTRITICI
N.B: EPATOTOSSICITÀ DA ALTI DOSAGGI!
IBUPROFENE 200mg
KETOPROFENE 5Omg
NAPROSSENE 250mg
PIU’ POTENTI E MEGLIO TOLLERATI RISPETTO
ALL’ASPIRINA
TRATTAMENTO DOLORE INTENSO E/O CRONICO
KETOROLAC 30mg (i.m ed e.v):
MODESTA ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA
EFFICACIA ANALGESICA UGUALE O SUPERIORE AGLI OPPIOIDI
PARACETAMOLO+CODEINA
FANS E MALATTIE OSTEOARTICOLARI CRONICHE
ARTRITE REUMATOIDESPONDILITE ANCHILOSANTE
OSTEOARTRITEARTROSI
AFFEZIONI MUSCOLO SCHELETRICHE
TERAPIA SINTOMATICA
I FANS controllano efficacemente la flogosi ed il dolore e migliorano la funzione articolare e la mobilità
Possono ritardare la progressione della patologia grazie a proprietà ancillari
Tab. III: PROCESSI INFLUENZATI DAI FANS
Produzione di PG
Biosintesi Leucotrieni
Generazione di anioni perossidi
Liberazione enzimi lisosomiali
Adesione e aggregazione dei neutrofili
Fosforilazione ossidativa
Captazione di arachidonati
Funzione linfocitaria
Produzione del fattore reumatoide
Metabolismo della cartilagine
Attività enzimatiche(NADPH-OSSIDASI, FOSFOLIPASI C)
Gli effetti collaterali, soprattutto quelli a carico del sistema GI e quelli a livello renale diventano il criterio principale per la scelta del farmaco
N.B.:
RISPOSTA INDIVIDUALE AL FARMACO SIA PER EFFETTI TERAPEUTICI CHE COLLATERALI
NECESSITA’ DI TERAPIE INDIVIDUALIZZATE!
Linfocita B
Fattori
reumatoidi
Linfocita T-helper
Formazione di complessi immuni
Linfocita T- suppressor
chemiotassi
PMN monociti
PGE2
FANS
(-)
(-)
(-)
(+)
PRINCIPALI FANS UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELLE AFFEZIONI MUSCOLO-SCHELETRICHE
FARMACO NOME COMMERCIALE
PREPARAZIONI E FASCIA SSN
EFFICACIA/TOSSICITA’
NOTE E CARATERISTICHE
ANCILLARI
SALICILATI*
ELEVATA TOSSICITà GI
INDOLI
INDOMETACINAIndoxen
Liometacenmetacen
Cps25-50 mg(A66)Sup 50-100mg(C)
°i.m(A)
**
Inibisce la migrazione dei
leucociti PMN nella sede
dell’infiammazioneFarmaco elettivo per
spondilite anchilosante
SULINDACAlgocetillyndak
Cps 100-200 mg(A66) ***
Ridotta tossicità GI e renale perché è un
profarmaco: assorbito ed
esecreto come sulfossido inattivo
FENAMATI
ACIDO MEFENAMICO
lysalgo Cps250mg (A66) ** Elevata tossicità GI
ACIDO MECLOFENAMICO
LenidolorMrclodolmovens
Cps100mgSup200mg
(c)* Elevata tossicità GI
FARMACO NOME COMMERCIALE
PREPARAZIONI E FASCIA SSN
EFFICACIA/TOSSICITA’
NOTE E CARATERISTICHE
ANCILLARI
Acido feniacetico
DICLOFENAC
VoltarenDicloreum
Dealgicdeflamat
Cps 50-110mg(A66)Sup
Fiale i.m (A)**
Riduce la formazione di
leucotrieni
Acidi arilpropiuonici
IBUPROFENEBrufenbrufort
Fiele i.m 400mg(A)Os 600mg(a66) **
Inibisce la aggregazione di
neutrofiliBuona tollerabiltà
GI
NAPROXENE naprosyn Cpr750mgBust,500mg (A50)
**
Buona tollerabilitàGI
Buon effetto analgesico di
supporto
FENAMATI
KETORPOFENEAtrosilene
FlexenKetoprofene
Orudiszepelindue
Fiale i.m e i.vCa.1000mg (A)
Cps 100-320mg(A66)Supp.160 mg
* Effetti GI nel 30% dei pazienti
FARMACO NOME COMMERCIALE
PREPARAZIONI E FASCIA SSN
EFFICACIA/TOSSICITA’
NOTE E CARATERISTICHE
ANCILLARI
ocxicami
piroxicam
FeldeneZacamAntiflogreucam
Fiale 20mg (A)Cps. Bust.20mg
(A66) ***Lunga emivita:
unica somm./die
piroxicam-+β-ciclodestrina
Brexincicladol ***
L’associazione con β-ciclodestrina
permette microincapsulazio
ne, rapido assorbimento per
via os, veloce comparsa
dell’effetto, riduzione effetti
collaterali GI
tenoxicamDolmen
RexalganTilcotil
Fiale i.m e i.v20mg (A)
Cps.20mg (A66)** Lunga emivita come
il piroxicam
meloxicam mobic Cps.7.5 mg(A66)
***Lunga emivita
Maggiore selettivitàe potenza verso
COX-2
FARMACO NOME COMMERCIALE
PREPARAZIONI E FASCIA SSN
EFFICACIA/TOSSICITA’
NOTE E CARATERISTICHE
ANCILLARI
alcanoni
NABUMETONEArtaxannabuser Bust. e cpr 1g ***
Ridotta tossicità GI perché profarmaco:
richiede ossidazione
metabolica epatica
Sulfonamidi
NIMESULIDE
AulinMesulidFansidolLaidor
LedorenNimesulene
nimesil
Cps. e bust. 100mg (A66) **
Inibisce la funzione dei leucociti PMN e la secrezione dei
mediatori dell’infiammazioneBuona inibizione
COX-2Ridotta tossicità GI
Tox epatica
***>**>* ORDINE PREFERENZA BASATA SU POTENZA ANTI-INFIAMMATORIA DEL FARMACO ED INCIDENZA DI EFFETTI TOSSICI
De Luca ,2000
ASSOCIAZIONI PER RIDURRE GLI EFFETTI COLLATERALI
Preparati farmaceutici già in associazione
AGONISTA PG
DICLOFENAC+MISOPROSTOL MISOFENAC
ASPIRINA+MgO Forme di Aspirina Tamponata (ASPIRINA03)
KETOPROFENE+SUCRALFATO KETODOL
CITOPROTETTORE GASTRICO
Associazioni farmaco-terapeutiche
RANITIDINA (75 mg e 50 mg)
OMEPRAZOLO
SUCRALFATO
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE TRA FANS E ALTRI FARMACI
FARMACI EFFETTO
Aumento del rischio di sanguinamento
Riduzione della risposta antipertensiva
Ipoglicemia
Riduzione attivitàdiuretica e natriuretica;
Aggravamento scompenso cardiaco
Iperpotassemia e ipercalcemia
Anticoagulanti
Antiipertensivi
Ipoglicemizzanti
Diuretici
Diuretici risparmiatori di K+
FARMACOCINETICA DEI FANS
ACIDI CARBOSSILICIAcido AcetisalicilicoSalicilato di sodioDiflunisal
OraleOraleorale
0.252-128-12
M(100%)M(prevalntemente), RM(prevalntemente), R
ACIDI PROPIONICInaproxeneIbuprofeneFenoprofeneKetoprofeneflurbiprofene
OraleOraleOraleOraleorale
12-142-42-32-33-5
M(prevalentemente),RM(prevalntemente), RM(prevalntemente), RM(prevalentemente), RM(prevalentemente), R
ACIDI ACETICIDiclofenacIndometacinasulindacTolmetinaetodolac
OraleOraleOraleOraleOrale
1-23-5
15-171-75-7
M(prevalentemente),RM(prevalntemente), R
M*, R (poco)M, R (50%)
M(prevalentemente), R
50-8050-80
-
9999
elevato99
elevato
elevato90
elevato9999
ALTRIAcetaminofeneMeclofamatoPiroxicamNabumetone
OraleOraleOraleOrale
1-32-3
40-5820-30
M(prevalentemente)M, R
M, R (poco)M*, R
20-50999999
Farmaco Via di somministrazione T1/2(h) Destino dopo assorbimento
Legame proteineplasmatiche (%)
M, metabolizzazione, R, eliminazione per via renale come farmaco modificato
* metabolita attivo
Metabolismo epatico:
Ossidoriduzioni
Idrossilazioni
Coniugazione
Per la maggior parte dei FANS : metaboliti inattivi
Idrossifenilbutazone
Ossifenilbutazone
metaboliti attivi
FENILBUTAZONE
metabolita attivoNABUMETONE 6MNA
ALTRE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE FANS
CHEMIOPREVENZIONE TUMORI (COLON)
NEUROPROTEZIONE
ASPIRINA ESPRESSIONE NFkB INDOTTA DA GLUTAMMATO (NEUROTOSSICITA’)
PATOLOGIE CRONICHE SU BASE IMMUNOLOGICA
Prospettive future della terapia anti-infiammatoria
TRATTAMENTO DELL’ASMA
L’asma ha importanti componenti infiammatorie. Si è osservata un’aumentata espressione COX-2 nelle vie aeree e potenziali effetti di inibitori COX-2 selettivi, sebbene I classici FANS sono da evitare perchèfavoriscono la produzione di leucotrieni (potenti agenti pro-asmatici).
Ruolo prioritario dei leucotrieni nel sostenere l’infiammazione cronica delle vie aeree dei soggetti asmatici, quali broncocostrIzione, aumento della permeabilità vascolare, secrezione di muco, migrazione di eosinofili.
Le nuove terapie anti-infiammatorie prevedono l’uso di antagonisti recettoriali del leucotrieni LTC4 (zafirlukast, montelukast)
CHEMIOPREVENZIONE DEI TUMORI
Evidenze recenti hanno proposto un’aumentata espressione della COX-2 ed una eccessiva produzione di PG nello sviluppo e nella progressione di alcune forme tumorali (carcinoma del colon, tumore della mammella)
Alcuni studi indicano una efficacia dei nuovi FANS COX-2 selettivi nel favorire l’apoptosi e nel bloccare la mitosi