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7/28/2019 Epi 10 - Gli Studi Caso-controllo - CT
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GLI STUDI EPIDEMIOLOGICI
ANALITICIGLI STUDI CASO-CONTROLLO
Igiene, Epidemiologia e Sanit PubblicaDip. Medicina Sperimentale ed Applicata
Universit degli Studi di Brescia
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CLASSIFICAZIONE DEGLI STUDI
EPIDEMIOLOGICI
STUDI
OSSERVAZIONALI
STUDI
SPERIMENTALI
DESCRITTIVI
TRASVERSALI
CASO-CONTROLLO
A COORTE
SPERIMENTAZIONI
CLINICHE
SPERIMENTAZIONI
SU COMUNITA
SPERIMENTAZIONI
SUL CAMPO
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LA QUALITA DELLEVIDENZA SCIENTIFICA
NELLA RICERCA MEDICA
META
ANALISI
TRIAL (RCT)
STUDI EPID.CASO-CONTROLLO
STUDI EPID. COORTE
STUDI EPID. DESCRITTIVI
REVISIONI
CRITICHE
OSSERVAZIONI CLINICHE
STUDI SPERIMENTALI SULLANIMALE
SCIENZE DI BASE
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DISEGNO DI UNO STUDIO DI COORTE
TEMPO
DIREZIONE DELLINDAGINE
PopolazionePersone
senza la
malattia
Esposte
Non
esposte
Malattia
Senza malattia
Malattia
Senza malattia
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DI SEGNO DI UNO STUDIO CASO-CONTROLLO
TEMPO
DIREZIONE DELLINDAGINE
Popolazione
Casipersone con malattia
Controlli
( persone senza
malattia)
esposti
Non esposti
esposti
Non esposti
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TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE
ALLA CRONOLOGIA DELLOSSERVAZIONE
Inizio dello
studio
1Inizio
esposizione
2
Inizio
esposizione
Inizio
malattia
Inizio
malattia
3
Inizio
esposizione
Inizio
malattia1e 2=studi prospettici
3=studi retrospettivi
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OBIETTIVI DI UNO STUDIO CASO-
CONTROLLO
Valutare il ruolo di uno o pi fattori di rischionella eziopatogenesi di una sola malattia,valutando la diversa esposizione al fattore dirischio di malati e non malati, stimandoindirettamente il Rischio Relativo di sviluppare lamalattia per gli esposti rispetto ai non esposti,
mediante il computo dellodds ratio.
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Hanno tipicamente un disegno retrospettivo:
1) Si definisce la base dello studio = la popolazione da cui
vengono selezionati tutti i soggetti inclusi nella ricerca.2) Si selezionano dalla base dello studio due gruppi di
soggetti: un gruppo che ha la malattia in studio (casi) e ungruppo non lha (non casi = controlli).
3) Si valuta quindi la presenza del sospetto fattore di rischio(esposizione) nei due gruppi.
4) Si calcola una misura di associazione tra esposizione emalattia quale stima del rischio relativo (odds ratio).
STUDI CASO-CONTROLLO
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DI SEGNO DEGLI STUDI CASO-CONTROLLO
1. formulazione di ipotesi eziologiche: associazione traesposizioni pregresse e la malattia in studio;
2. base dello studio: definizione della popolazione di origine sia
dei casi che dei controlli (base di popolazione = residenti in una
area definita; base ospedaliera = utenti di uno o pi ospedalidella zona);
3. scelta dei casi: fonte dei casi, criteri di inclusione ed esclusione;4. scelta dei controlli: fonte dei controlli, devono aver avuto la
stessa possibilit dei casi di essere esposti, criteri di inclusione
ed esclusione
5. misura delle esposizioni e di altre variabili di interesse
6. analisi dei dati: stima dellodds ratio quale misura di
associazione, tenuto conto delle altre variabili associate alla
malattia (confondenti)
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Numero dei casi e dei controlli
Il numero dei casi inclusi nello studio limitato, poich i soggetti affettidalla malattia in studio e che rispettano i criteri di inclusione sono
relativamente pochi, mentre i non affetti dalla malattia sono per
definizione pi dei malati: per questo motivo possibile aumentare il
numero dei controlli da includere nello studio, rispetto ai casi.
Per massimizzare la potenza dello studio spesso si aumenta il numero deicontrolli, con un rapporto casi:controlli di 1:2 , 1:3 o 1:4. Oltre un
rapporto 1:4 il guadagno, in termini di potenza statistica (= capacit di
mettere in evidenza unassociazione quando esiste) modesto.
Il numero dei controlli deve essere sufficientemente grande per fornire
una stima precisa della proporzione di esposti che, nellipotesi di indagare
un fattore di rischio della malattia in studio, inferiore alla proporzione
di esposti tra i casi. Ad esempio, se si stima una proporzione di esposti
nella popolazione generale di 1/1000, necessario includere diverse
migliaia di controlli per ottenere una stima ragionevolmente precisa.
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SCELTA DEI CASI
Definizione di malattia: definire la malattia con criteri
diagnostici oggettivi (istologia, esami strumentali, di
laboratorio) o standardizzati (definizione di malattia di
Alzheimer, psicosi, ecc.)
Criteri di eleggibilit: i casi devono poter essere stati esposti
(non si pu valutare il ruolo di esposizioni assenti nella base
dello studio, come il consumo di alcuni alimenti o bevande).
Fonte dei casi: popolazione, ospedale, altre; la scelta della
fonte pu comportare alcune selezioni, ad es. i casi reclutati in
ospedale potrebbero essere pi gravi, o affetti anche da altre
malattie (comorbidit) rispetto a quelli non ricoverati in
ospedale (bias di selezione dei casi).
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CASI INCIDENTI O PREVALENTI
Casi incidenti: in genere si preferisce includere solo i nuovi casi,
che saranno reclutati nellarco dello studio (= reclutamento
prospettico) per evitare possibili selezioni tra i casi prevalenti
(sopravvissuti) e per ridurre la distanza temporale dallesposizione
di interesse (ad es. indagare le abitudini alimentari che aveva ilsoggetto prima di ammalarsi).
Casi prevalenti: in alcuni studi possibile reclutare casi prevalenti,
eventualmente limitati ai casi diagnosticati entro 3-5 anni dalliniziodello studio, per aumentare il numero dei casi reclutati, quando si
ritiene che la rilevazione dellesposizione non sia influenzata dal
tempo trascorso dalla diagnosi clinica della malattia.
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SCELTA DEI CASI: RAPPRESENTATIVITA
I casi devono essere un campione rappresentativo di tutti i
soggetti con quella determinata malattia allinterno della
popolazione in studio (base dello studio). I casi devono essere scelti senza conoscere lesposizione di
interesse, ma possono essere selezionati a priori sulla base
dellipotesi formulata (es., in uno studio sullassociazione
tra esposizione a campi elettromagnetici e leucemieinfantili verranno selezionati solo i casi di et < 12 anni).
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SCELTA DEI CONTROLLI
Assenza di malattia:lassenza della malattia in studio deveessere definita nei controlli con criteri diagnostici oggettivi
(istologia, esami strumentali, di laboratorio) o standardizzati
(definizione di malattia di Alzheimer, psicosi, ecc.)
Criteri di eleggibilit: i controlli devono poter essere stati
esposti (non si pu valutare il ruolo di esposizioni assenti nella
base dello studio, come il consumo di particolari alimenti o
bevande).
Fonte dei controlli: popolazione, ospedale, altre; la scelta
della fonte pu comportare alcune selezioni: i controlli reclutati
in ospedale sono, per definizione, affetti da altre malattie,
alcune delle quali potrebbero essere associate allesposizione(bias di selezione dei controlli).
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SCELTA DEI CONTROLLI: RAPPRESENTATIVITA
I controlli devono essere un campione rappresentativo della
stessa popolazione che ha generato i casi (base dello studio)
e devono avere avuto la stessa possibilit dei casi di essere
stati esposti, pena la non confrontabilit dei due gruppi.
I controlli devono essere scelti senza conoscere
lesposizione di interesse.
I controlli devono essere simili ai casi per le variabili che
influenzano il rischio di acquisizione della malattia in studio
e che sono note a priori, quali: et, sesso, residenza.
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SCELTA DEI CONTROLLI : CONTROLLI DI POPOLAZIONE
I controlli scelti a caso dalla popolazione (base dello studio)
costituiscono in teoria la scelta migliore sia per quantoriguarda la rappresentativit che per lassenza di bias di
selezione.
Anche se i casi sono intervistati in ospedale, in genere i
controlli di popolazione vengono intervistati a casa e conmodalit diverse rispetto ai casi (possibile bias di
informazione).
Se lintervista lunga e complessa o se richiesto un
campione biologico (sangue, urine, ecc.), possibile avere un
basso livello di partecipazione allindagine. La mancata
partecipazione di una quota anche rilevante dei controlli
campionati costituisce un serio limite del procedimento, con la
possibilit di introdurre bias di selezione. In genere si
considera accettabile una proporzione di partecipanti > 60%.
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SCELTA DEI CONTROLLI : CONTROLLI OSPEDAL IERI
I controlli reclutati tra i ricoverati in ospedale (=ospedalieri)
rappresentano una soluzione comoda e spesso utilizzata, specie se i casisono anchessi ospedalizzati. In questo caso in genere i controlli
vengono selezionati negli stessi ospedali dei casi e intervistati in cieco
nello stesso periodo.
I controlli ospedalieri sono tutti affetti da patologie e, nellinsieme,
mostrano una frequenza maggiore di fattori di rischio (fumo, alcol,
obesit, diabete mellito, ipercolesterolemia, ecc.) rispetto alla
popolazione generale
I controlli ospedalieri potrebbero essere affetti da patologie associate
allesposizione in studio: la loro inclusione porta a una sottostima
dellassociazione (ad es. reclutare controlli con BPCO in uno studio
sullassociazione tra cancro polmonare e abitudine fumatoria).
Per evitare bias di selezione, quindi necessario selezionare i controlli
tra coloro che sono affetti da patologie che non comportano una
particolare selezione rispetto alla popolazione generale.
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Appaiamento: ogni caso viene appaiato ad uno o pi controlli
simili per importanti caratteristiche (sesso, et, fumo, classe
sociale) che potrebbero influire nello sviluppo della malattia.
Svantaggi Difficile
Costoso
Poco fattibile in grossi studi Impossibilit di valutare il ruolo e
linterazione delle variabili di
appaiamento
Impossibilit di controllare il
confondimento per altri fattori
Rischio di sovrappaiamento
Vantaggi Buon controllo del confondimento (anche
se in genere non superiore a quello
ottenibile con altri metodi, es. restrizione,
analisi multivariata)
Unica possibilit di aumentare la potenza
statistica negli studi piccoli (in cui non
possibile formare sottogruppi di
dimensioni adeguate per il controllo dei
confondenti in sede di analisi)
SCELTA DEI CONTROLL I CON
APPAI AMENTO STRETTO (MATCHING)
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Si parla di sovrappaiamento quando i controlli sono
troppo simili ai casi per una o pi caratteristiche; questo
fatto maschera leventuale associazione tra il fattore in
studio e la malattia (ad es. scegliendo controlli con lo
stesso livello di istruzione dei casi si evitano differenze
nella comprensione dei questionari per raccogliere le
informazioni, ma viene preclusa la possibilit di studiare
la relazione tra livello di istruzione e malattia)
DISEGNO DI UNO STUDIO CON MATCHING:
SOVRAPPAIAMENTO
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Non si possono stimare tassi di incidenza o rischi della malattia
di interesse mediante studi caso-controllo, in assenza di un
denominatore dalla popolazione da cui provengono i casi.
E possibile invece stimare indirettamente il rischio relativo
mediante il rapporto degli odds di esposizione dei casi e deicontrolli (Odds Ratio, OR)
LOR una buona stima del rischio relativo a condizione che la
prevalenza della malattia sia relativamente bassa nella
popolazione (< 5%).
ANALI SI DEI DATI
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STUDI CASO-CONTROLLO: ODDS RATIO
popolazione
base dello studio
esposti
a+b
non esposti
c+d
malati esposti
a
non malati
esposti
b
non malati
non esposti
d
malati non esposti
c
M + M -Esp + a b a + b
Esp - c d c + d
a + c b + d N
a X d
b X cOdds Ratio (OR) =
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STUDI CASO-CONTROLLO:
COMPUTO DELLODDS RATIO (OR)
M + M -
Esp + a b a + b
Esp - c d c + d
a + c b + d N
Odds(esposizione) tra i casi [ a/(a+c) ] / [ 1 - a / (a+c) ]OR = ------------------------------------------- = -------------------------------------- =
Odds(esposizione) tra i controlli [ b/(b+d) ] / [ 1 - b/(b+d]
[a/(a+c)] / [(a+ca) / (a+c)] [a/(a+c)] / [c/(a+c)] a / c a * d
OR = -------------------------------------- = -------------------------- = -------- = --------
[b/(b+d)] / [(b+db)/(b+d] [b/(b+d)] / [d)/(b+d] b / d b * c
Odds= Prob. / (1-Prob)
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UN ESEMPIO DI STUDIO DI COORTE:
LO STUDIO DI TAIWAN SULLASSOCIAZIONE TRA
INFEZIONE HBV CRONICA E HCC (Beasley et al., 1988)
22707 soggetti
3454 HBsAg+ 19253 HBsAg-
3302 non HCC 19244 non HCC152 HCC
(94.4% dei tot)
9 HCC
152 / 3 454 = 44/ 1 000
Rischio relativo (RR) = --------------------------------------- = 93,6
9 / 19 253 = 0,47 / 1 000
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UN ESEMPIO DI STUDIO DI COORTE
LO STUDIO DI TAIWAN SULLASSOCIAZIONE TRA
INFEZIONE HBV CRONICA E HCC (Beasley et al., 1988)
22707 soggetti
3454 HBsAg+ 19253 HBsAg-
3302 non HCC 19244 non HCC152 HCC
(94.4% dei tot)
9 HCC
152 / (30 738) = 494,5/ 100 000
Rischio relativo (RR) = -------------------------------------------------- = 98,4
9 / (169 811) = 5,3 / 100 000
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DAGLI STUDI DI COORTE AGLI STUDI CASO-CONTROLLODALLO STUDIO DI COORTE DI TAIWAN SULLASSOCIAZIONE TRA
I NFEZIONE DA HBV E HCC AD UN POSSIBI LE STUDIO CASO-CONTROLLO
22 707 soggetti
3 454 HBsAg+ 19 253 HBsAg-
3302 non HCC(15 % dei 22 456 tot)
19 244 non HCC152 HCC(94% dei 161 tot)
9 HCC
Immaginiamo ora di confrontare tutti i malati di HCC
(N=161) con un campione casuale di non malati di HCC
(N=161), reclutati alla fine dello studio...
161 HCC
22 546 non HCC
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DAGLI STUDI DI COORTE AGLI STUDI CASO-
CONTROLLO: LO STUDIO DI TAIWAN
SULLASSOCIAZIONE TRA INFEZIONE DA HBVCRONICA E HCC
casi controlli
HBV + 152 24
HBV - 9 137
161 161 322
152 * 137OR = --------------- = 96,4
9 * 24
Lodds ratio (96,4) simile al rischio relativo (93,6)
dello studio di coorte originale
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E possibile calcolare direttamente il rischio relativo in studi caso-
controllo ? Di regola no. Esempio sul lo studio di Taiwan, con una
variazione nel numero dei controll i scelti per ogni caso (da 1:1 a 1:2)
casi controlli
HBV + 152 24 176
HBV - 9 137 146
161 161 322
152/176rapporto = ---------- = 14
9/146
Il rapporto tra i rischi varia al variare del rapporto casi:controlli ed in realt
del tutto arbitrario dal momento che manca la reale popolazione che ha
generato i casi tra gli esposti e non esposti ( = il denominatore)
casi controlli
HBV + 152 48 200
HBV - 9 274 283
161 322 483
152/200rapporto = ---------- = 24
9/283
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casi controlli
fumatori 1350 1296 2646
nonfumatori
7 61 68
1357 1357 2714
OR=(1350 x 61)/(1296 x 7) = 9.1
RAE% = [(9.1-1)/9.1] x 100 = 89%
I L PRIMO STUDI O CASO-CONTROLLO SUL FUMO E
TUMORE AL POLMONE(Doll e H il l, 1952)
Numero di sigarette fumate al giorno
0
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STUDI CASO-CONTROLLO INNESTATI
SU STUDI DI COORTE (NESTED)
1. I soggetti vengono reclutati in uno studio di coorte.2. Lesposizione viene rilevata in tutti i soggetti al reclutamento (ad
es. si preleva un campione biologico per ciascun soggetto).
3. La misura dellesposizione non viene effettuata subito, ma puessere effettuata durante il follow-up (ad es. il campione biologicoviene conservato a -80 C).
4. Mediante un sistema di rilevazione della malattia, si individuanotutti i soggetti che sviluppano la malattia in studio.
5. Dopo un certo tempo, si effettua uno studio caso-controlloallinterno della coorte, reclutando come casi i soggetti (tutti, o uncampione casuale) che hanno sviluppato la malattia di interesse, e
come controlli un campione dei soggetti che, alla stessa data deicasi, non hanno ancora sviluppato la malattia.
6. In genere, i casi e i controlli vengono appaiati per una serie divariabili di confondimento: sesso, et, data di entrata nello studio,ora del prelievo, ecc.
STUDI CASO CONTROLLO INNESTATI
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STUDI CASO-CONTROLLO INNESTATI
SU STUDI DI COORTE (NESTED)
Studio di coorte
Prelievo di un campione biologico
Soggetti Soggetticon la malattia senza la malattia
Casi Controlli
(appaiati ai casi)
Analisi dei campioni biologici solo sui casi e controlli campionati e
appaiati e computo dellodds ratio
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European Prospective
Investigation intoNutrition and Cancer
(EPIC)
Malm
Ume
(Iarc)Lyon
Paris
Florence
Milan
Ragusa
Turin
NaplesBarcelona
Oviedo
Granada
Murcia
Pamplona
San sebastian
Cambridge
Oxford
Athens
Heidelberg
Potsdam
Aarhus
Copenhagen
Troms
Bilthoven
Utrecht
Europe Against Cancer
European Commission
I.A.R.C
W.H.O
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Premenopausal Serum Sex Steroids and Breast Cancer Risk
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Premenopausal Serum Sex Steroids and Breast Cancer RiskThe EPIC Study; (416 cases, 815 controls)
Testosterone
SHBG
DHEAS
Androstenedione
Estrone
Estradiol
Progesterone
1.001.331.361.58
1.001.050.971.02
1.001.341.15
1.371.001.111.141.64
1.001.130.731.22
1.000.760.960.99
1.001.161.070.63
OR
0.5 1 2
Ptrend
0.02
0.98
0.17
0.01
0.76
0.75
0.07
Kaaks, Berrino, Keys et al.
JNCI 2005
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STUDI CASO-CONTROLLO INNESTATI SU
STUDI DI COORTE (NESTED): VANTAGGI
Base dello studio ben definita (coorte di reclutamento)
Reclutamento in modo casuale dei controlli dalla base
dello studio (assenza di bias di selezione)
Misura in cieco dellesposizione antecedente linsorgenza
della malattia (assenza di bias di informazione)
Appaiamento stretto dei casi e dei controlli per variabili di
confondimento
Analisi di pi malattie e di pi esposizioni
VANTAGGI E SVANTAGGI DEGLI STUDI CASO
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VANTAGGI E SVANTAGGI DEGLI STUDI CASO-
CONTROLLLO
Vantaggi
Elevata efficienza (alto contenuto
informativo in relazione ai costi)
Possibilit di studiare piesposizioni
Possibilit di studiare malattie rare
(lOR non una buona stima del RR
se le patologie non sono rare )
Tempi brevi
Piccoli campioni
Svantaggi Non adatti per studiare esposizioni rare
nella popolazione
Difficolt di valutare e quantificare le
esposizioni passate Difficolt di ricostruire il rapporto
temporale tra esposizione e malattia
Possibilit di studiare una sola malattia
per volta
Possibilit di errore nella selezione dei
casi e soprattutto dei controlli
Difficolt di definire la base dello
studio
Difficolt di definire il nesso di
causalit esposizione-malattia
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STUDI EPIDEMIOLOGICI CASO-CONTROLLO:
POSSIBILI BIAS
Bias di selezione: selezione non corretta dei casi o dei controlli
(i casi o i controlli non sono un campione casuale della basedello studio): bias di ospedalizzazione, di individuazione da
procedure diagnostiche (detection o surveillance bias), di
partecipazione (response bias), dei casi prevalenti, da perdita al
follow-up
Bias di informazione: recall bias (bias del ricordo),
interviewer bias (bias dellintervistatore), ecc.