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7/28/2019 Epi 14 - Revisioni Di Letteratura e Meta-Analisi - CT
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Le revisioni di letteratura in medicina.
Revisioni letterarie e sistematiche,
meta-analisi
Igiene, Epidemiologia e Sanit PubblicaDip. Medicina Sperimentale ed ApplicataUniversit degli Studi di Brescia
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Perch fare revisioni della letteratura
scientifica - I
1 ) Laggiornamento scientifico continuo in medicina
necessario ma difficilmente praticabile:
Le conoscenze scientifiche diventano rapidamente obsolete (gi
dopo 5 anni dalla laurea) ed universalmente riconosciuta lanecessit di continui aggiornamenti
Ogni anno vengono pubblicate nuove ricerche su circa 30.000
riviste del campo bio-medico
La semplice lettura di articoli originali (letteratura primaria) si
dimostrata scarsamente efficace nel modificare le conoscenze e i
comportamenti dei medici
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2 ) Lavanzare delle conoscenze scientifiche non un
processo rapido e facile:
E sempre difficile cambiare atteggiamenti/conoscenze/comportamenti
consolidati (pregiudizi)
I risultati di una singola ricerca spesso non sono sufficienti a modificare le
conoscenze, e servono conferme indipendenti (possibilit di falsi positivi)
I risultati di studi di piccole dimensioni possono essere negativi per solo
effetto del caso, in mancanza di una potenza sufficiente a evidenziareleffetto che si voleva indagare (possibilit di falsi negativi)
La ricerca scientifica pu essere affetta da diversi tipi di bias, sia nella
metodologia di conduzione della ricerca che nella pubblicazione del lavoro
o nellinterpretazione dei risultati.
Perch fare revisioni della letteratura
scientifica - II
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Le linee guida come indicazione di
pratica clinica corrente
Le revisioni sistematiche e meta-analisi sono utilizzatespesso per produrre pareri, raccomandazioni e linee guida.
Le linee guida hanno un ruolo sostanziale non solo per la
pratica clinica corrente ma anche per aspetti medico-legali.
Decreto Balduzzi (DL 158/2012), testo rielaborato dalla
Commissione Affari Sociali, dopo il parere della Bilancio,
che stato posto a voto di fiducia il 18 /10/2012:RESPONSABILIT PROFESSIONALE E RISCHIO CLINICO (ART. 3)Lesercente la professione sanitaria che nello svolgimento della propria attivit si attiene a
linee guida e buone pratiche accreditate dalla comunit scientifica nazionale e internazionale,
risponde dei danni derivanti da tali attivit solo nei casi di dolo e colpa grave.
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Sanguinamento e salassi (pi di 2 secoli) Effetto negativo del salasso nelle polmoniti (circa 70 anni) Pneumotorace nella tisi (tecnica del Forlanini,)
Lobotomia frontale per disturbi psichiatrici (20 anni) Infezione malarica per neurosifilide Albumina nei pazienti critici (tuttora) Terapia sostitutiva in menopausa (prove di efficacia di
scarsa qualit, tuttora) Supplementazione routinaria di vitamina K, calcio e
magnesio in gravidanza (tuttora)
Procedure prive di documentazione diefficacia ma largamente utilizzate
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Ritardo nella accettazione di prove didocumentata efficacia
Vitamina C nella prevenzione dello scorbuto (circa 40anni)
Lavaggio delle mani per la prevenzione della febbrepuerperale (circa 40 anni)
Utilizzo disinfettanti per la chirurgia (10-15 anni) Idratazione nel colera (70-80 anni) Corticosteroidi nel neonato prematuro (10-15 anni)
Terapia trombolitica nellinfarto (circa 15 anni) Terapia con beta-bloccanti nella prevenzione
secondaria di pazienti infartuati (15 anni) Somministrazione di folati nel periodo periconcezionale
(tuttora)
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Come sintetizzare i risultati di pi studi?
Revisioni letterarie:non hanno una metodologia definita (in genere riportano solo gli studiritenuti pi importanti dallestensore dellarticolo)
Revisioni sistematiche:hanno una metodologie definita e descritta dettagliatamente riguardo a:ricerca degli studi, estrazione dei dati, valutazione dei risultati; nonsempre forniscono una combinazione quantitativa dei risultati
Meta-analisi:
Sono revisioni sistematiche che producono misure sommarie deirisultati delle ricerche mettendo insieme i dati dei singoli studi in
termini quantitativi
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Rassegna letteraria (classica)
assenza regole esplicite e condivise di: strategia di ricerca degli studi
criteri di selezione degli studi sulla base della qualit
estrazione dei dati
sintesi dei dati (di solito qualitativa)
rischio di influenza dellautore nella: selezione degli studi
valutazione critica
sintesi dei risultati
interpretazione della sintesi
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Revisione sistematica e meta-analisi
presenta regole esplicite:
definizione degli obiettivi ricerca sistematica delle fonti esaustivit della ricerca di studi (studi non pubblicati) arco temporale ben definito definizione dei criteri di inclusione e di esclusione degli studi valutazione e scelta degli studi (cri tical appraisal) estrazione dei dati con un form prefissato valutazione della qualit metodologica degli studi
sintesi qualitativa delle informazioni valutazione delleterogeneit tra gli studi sintesi quantitativa dei risultati (meta-analisi) se fattibile e
appropriata peer reviewing
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Tipi di studi inclusi nelle meta-analisi
Studi sperimentali (trial randomizzati controllati)- Riguardano soprattutto studi su trattamenti (anche preventivi)
- Utilizzano come misura di effetto lodds ratio (OR) anche se le
misure originali sono rischi relativi (RR)
Studi osservazionali (coorte e caso-controllo)- Riguardano soprattutto studi epidemiologici e studi clinici non
sperimentali (es. studi di farmaco-epidemiologia)
- Utilizzano come misura di effetto lodds ratio (OR) o il rischio
relativo (RR) a seconda degli studi inclusi (caso-controllo o
coorte)
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Risultati di 16 studi sullefficacia della profilassi antibiotica
nel ridurre il rischio di infezioni nosocomiali in pazienti
ricoverati in terapia intensiva (DAmico et al, 1998)
Studi Profilassi antibiotica Controllo Stima effetto deltrattamento
N pazienti coninfezione
N pazienti totali N pazienti coninfezione
N pazienti totali RR(95%CI)
Abel-Smith 13 58 23 30 0.29 (0.17,0.49)
Aerdts 1 28 29 60 0.07 (0.01,0.51)
Blair 12 161 38 170 0.33 (0.18,0.61)
Boland 14 32 17 32 0.82 (0.49,1.37)
Cockerill 4 75 12 75 0.33 (0.11,0.99)
Finch 4 20 7 24 0.69 (0.23,2.01)
Jacobs 0 45 4 46 0.11 (0.01,2.04)
Kerver 5 49 31 47 0.15 (0.7,0.36)
Palomar 10 50 25 49 0.39 (0.21,0.73)
Rocha 7 47 25 54 0.32 (0.15,0.68)Sanchez 32 131 60 140 0.57 (0.40,0.81)
Stoutenbeek 61 202 99 200 0.61 (0.47,0.78)
Ulrich 7 55 26 57 0.28 (0.13,0.59)
Verwaest1 22 193 40 185 0.53 (0.33,0.85)
Verwaest2 31 200 40 185 0.72 (0.47,1.09)
Winter 3 91 17 92 0.18 (0.5,0.59)
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Limpiego di revisioni sistematiche e
meta-analisi
Sono lo strumento oggi pi utilizzato per la produzione diconoscenze scientifiche basate su prove di efficacia(Evidence Based Medicine)
Sono attualmente il metodo pi rapido e di riconosciutaattendibilit per laggiornamento continuo in medicina
Vengono sempre pi utilizzate da societ scientifiche, taskforce e gruppi di lavoro ad hoc per esprimere
raccomandazioni e linee guida Vengono sempre pi utilizzate per indirizzare le politiche
sanitarie
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Caratteristiche di una meta-analisi ideale
Esaustiva = include tutti gli studi (compresi quellinon pubblicati)
Obiettiva = indipendente da chi la efettua Quantitativa= misura complessiva delleffetto in
esame
Sistematica = procedimento di estrazione e analisirigoroso (assenza di bias)
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I pregi delle meta-analisi
Sono lunico modo se pure imperfettodi sintetizzarelevidenza scientifica complessivamente prodotta su di undeterminato aspetto
Sono relativamente rapide e poco costose
Costituiscono una misura oggettiva e riproducibile equindi evitano i problemi dei conflitti di interesse e deipareri autorevoli (ipse dixit)
Consentono di ottenere una stima complessiva delleffetto
che supera i limiti di numerosit dei singoli studi Un mega trial meglio di una meta-analisi di tanti piccoli
trial ?
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I limiti delle meta-analisi La qualit delle meta-analisi dipende dalla qualit degli studi
Spesso si evidenzia eterogeneit tra i diversi studi, che non sempre possibile spiegare
Una meta-analisi pu individuare ma non correggere bias dipubblicazione (bias di selezione) o errori metodologici di
conduzione degli studi (bias di informazione/selezione) Le meta-analisi possono fornire risultati discordanti a seconda del
peso assegnato ai diversi studi e dei metodi di analisi
Le meta-analisi dovrebbero tenere conto della qualit degli studiesaminati, ma a tuttoggi non esiste alcun criterio standardizzato divalutazione della qualit dei lavori scientifici
Richiedono lo stesso rigore metodologico degli studi primari epossono essere egualmente affette da errori sistematici
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STUDI OSSERVAZIONALI E SPERIMENTALIDefinizione
STUDIO SPERIMENTALE condotto in condizioni controllate e implica la manipolazione di
unao pi variabili (indipendenti) per poter determinare leffetto di
questa manipolazione su di unaltra variabile (dipendente)
STUDIO OSSERVAZIONALE
studiato il decorso naturale dei fenomeni. I cambiamenti o le
differenze in una o pi variabili sono studiati in relazione a
cambiamenti o differenze in altre variabili senza lintervento degli
investigatori.
(Rothman KJ, S. Greenland, Modern Epidemiology, Philadelphia,USA, 1998)
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Il metodo GRADE
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Il metodo GRADE per la valutazione della qualit
dellevidenza e la produzione di
raccomandazioni/linee guida
GRADE = Grading of Recommendations Assessment,
Development and Evaluation
sorto nel 2000 come gruppo collaborativo
informale di persone interessate ad affrontare i
limiti dei sistemi di grading con lo scopo di
sviluppare un comune, ragionevole approccio alla
classificazione della qualit delle prove e della
forza delle raccomandazioni
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Il metodo GRADE
La qualit delle prove non dipende solo dal disegno
dello studio e dipende dallesito (outcome)
La qualit dellevidenza comprende anche la
coerenza (consistenza) tra gli studi e la trasferibilit
dei risultati
La qualit dellevidenza va valutata in funzione
dellesito
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Il metodo GRADE
Distingue tra:
Qualit dellevidenza:
il grado di confidenza che la
stima delleffetto sia corretta:
alta
moderata
bassa
molto bassa
Forza della raccomandazione:
il grado di confidenza che un certo
intervento produca pi beneficio
che danno:
forte
debole
Una bassa qualit dellevidenza pu corrispondere a una forte
raccomandazione, se c un consenso di opinioni nel prendere
una decisione
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Qualit delle
prove
Il metodo GRADE: i fattori presi in considerazione per la
produzione di raccomandazioni/linee guida
Bilancio
rischi/benefici
Valori e preferenze
dei pazienti
Bilancio
benefici/costi
Forza dellaraccomandazione
POSITIVO
- forte
- debole
NEGATIVO
- forte
- debole
NESSUNARACCOMANDAZIONE
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Perch le rassegne (a volte) non aiutano?
complessit dellinterpretazione
differenziazione dellevidenza disponibile
complessit dellorganizzazione ruolo di attori diversi
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Rassegna di 106 reviews sui rischi del fumo passivo
La qualit delle rassegne di letteratura
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The Cochrane Library
The Cochrane Database of Systematic Reviews
The Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness
The Cochrane Controlled Trials Register
The Cochrane Methodology Register
Pubblicate ad oggi da CDSR: circa 3.000 reviews
oltre 20.000 collaboratori in tutto il mondo
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Rassegne Cochrane
efficacia di trattamenti medici e chirurgici
efficacia di interventi preventivi (individuali e di
popolazione) efficacia di interventi organizzativi
costo/efficacia di interventi
diagnosi...
torna
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Trial clinici, studi inutili bruciano 85 miliardi
di dollari lanno (settembre 2011)
L'85% delle ricerche scientifiche che si fanno si perdono, nel senso che vengono fatte
senza un esame preventivo degli studi gi fatti e delle conoscenze acquisite, non si
considerano le reali esigenze dei pazienti o non si pubblica alcuno studio perch i
risultati sono stati deludenti.
Lo sottolinea nel suo intervento al simposio per i 50 anni del Mario Negri Iain Chalmers,
ricercatore e direttore della rivista "John Lind Library". Il risultato sono perdite
economiche quantificabili in 85 miliardi di dollari l'anno aggiunge Chalmers. Circa il
50% degli studi spiega sono progettati senza riferimenti alla ricerca dei risultati
esistenti e non vengono compiuti i passi necessari per ridurre gli errori. Il che a volte ha
portato negli anni a far partecipare persone a studi che si sono poi rivelati inutili.
Inoltre il 50% degli studi non viene pubblicato per intero o il ricercatore non scrivenulla perch i risultati sono stati al di sotto delle aspettative.
Il punto che il presupposto di molte ricerche non sono i pazienti, ma l'interesse
economico rincara il direttore del Mario Negri Silvio Garattini. Ma non ha senso
continuare a ripetere le stesse ricerche, senza aggiungere nulla, una dispersione di
risorse sia economiche sia umane conclude.
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Bias di pubblicazione
Differente probabilit dipubblicazione di risultati
positivi (attesi) rispetto a negativi
Determina un bias (di solito un aumento del RR)
nella misura sommaria
Pu essere individuato mediante metodi grafici
(funnel-plot )
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Publication bias (II): costruzione di un funnel plot
RR
Nbdisogg
etti
RR vero
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Funnel-plot for detection of publication bias
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1. Lo studio era descritto come randomizzato? (1=si; 0=no)2. Lo studio era descritto come in doppio cieco? (1=si; 0=no)3. Erano descritti i pazienti che abbandonavano lo studio o ne erano esclusi?
(1=si; 0=no)Aggiungere un punto se:
Per la domanda 1, il metodo con cui stata generata la sequenza di randomizzazione
era descritto ed era appropriato (tavole di randomizzazione, generazione al computer,
ecc.);
Per la domanda 2, il metodo di doppio cieco era descritto ed era appropriato (placebo
identico, placebo attivo, riproducibilit della somministrazione, ecc);
Sottrarre un punto se:
Per la domanda 1, il metodo con cui stata generata la sequenza di randomizzazioneera descritto ed era inappropriato (pazienti allocati alternativamente, secondo la data di
nascita, il numero di ammissione ospedaliera, ecc.);
Per la domanda 2, il metodo di doppio cieco era descritto ed era inappropriato
(confronto tra farmaco per via orale e farmaco parenterale, pi somministrazioni contro
singola somministrazione, ecc)
La qualit dei trial: la scala di Jadad (1996)
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Bi ll li i d i d i /
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Bias nellanalisi dei dati e/o
nellinterpretazione dei risultati
absence of proof is not proof of absence (lassenza di prove non una prova di assenza di un effetto): i risultati negativi nonimplicano necessariamente la mancanza di una relazione
in diverse meta-analisi si visto che gli studi sponsorizzati daaziende private hanno, rispetto a quelli non sponsorizzati:
maggiore probabilit di avere un risultato positivo
una maggiore frequenza di analisi dei dati per sottogruppi
uninterpretazione spesso pi positiva sulleffetto indagatorispetto a quanto effettivamente risulta dallo studio
Bi l i i i l i d li di ( i bi )
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Bias nel riportare i risultati degli studi (reporting bias)
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A t f i k f bi (C h h db k)
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Assessment of risk of bias (Cochrane handbook) 1. Adequate sequence generation (such as computer generated random numbers and
random number tables, whilst inadequate approaches included the use of alternation,
case record numbers, birth dates or days of the week).
2. Adequate measures to conceal allocation. Concealment was deemed adequate
where randomisation is centralised or pharmacy-controlled, or where the following
are used: serially numbered containers, on-site computer-based systems where
assignment is unreadable until after allocation, other methods with robust methods to
prevent foreknowledge of the allocation sequence to clinicians and patients.
3. Blinding was deemed adequate if blinding was applied (whether the participant,
care provider or outcome assessors)
4. Completeness of outcome data was deemed adequate if intention to treat analysis
was performed for each outcome and not what patient numbers the analysis was
confined to.
5. Free of selective reporting: was deemed adequate if all stated outcomes were
reported on and presented. We will highlight any selective outcome reporting.
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I conflitti di interesse nella ricerca biomedica: il
ruolo degli sponsor (az. Farmaceutiche)
I conflitti di interesse nella ricerca scientifica
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I conflitti di interesse nella ricerca scientifica.
Il caso Wakefield - 1
I conflitti di interesse nella ricerca scientifica
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I conflitti di interesse nella ricerca scientifica.
Il caso Wakefield - 2
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I conflitti di interesse nella ricerca scientifica
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I conflitti di interesse nella ricerca scientifica.
Il caso Wakefield (da Epicentro)
11 febbraio 2010- Sono passati dodici anni da quando AndrewJeremy Wakefield pubblic sulla rivista scientifica britannicaThe Lancetun articolo in cui si ipotizzava un legame tra lavaccinazione contro il morbillo e lautismo. Dodici anni di paura
e di sfiducia, non privi di ripercussioni sulla sanit pubblica.Proprio nel momento in cui lOrganizzazione mondiale dellasanit aveva posto come obiettivo per il 2007 leradicazione delmorbillo da tutta Europa, la pubblicazione di Wakefieldprovoc un drastico calo nellaccettazione della vaccinazioneantimorbillosa e la copertura vaccinale and via viadiminuendo. Ancora oggi, nel 2010, leliminazione della malattiadalla regione europea ancora un obiettivo difficile daraggiungere. Il caso Wakefield: ecco com andata a finire
Wakefield was dishonest and irresponsible over MMR research says
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Andrew Wakefield, the gastroenterologist whose suggestion of a link between autism, bowel disease and
the measles virus sparked a UK wide scare over the safety of the measles, mumps, and rubella (MMR)vaccine, has been found guilty of dishonesty and irresponsibility by the General Medical Council.
The UK regulator held that Dr Wakefield abused his position, subjected children to intrusive proceduressuch as lumbar puncture and colonoscopy that were not clinically indicated, carried out research whichflouted the conditions of ethics committee approval and brought the medical profession into disrepute.
Although the paper conceded that it had not found a definite link, Dr Wakefield caused a furorewhen he suggested during a press conference that single vaccines for measles, mumps, and rubella mightbe preferable to a triple vaccine.
Dr Wakefield, 52, failed to disclose to theLancetthat the study had received funding from the legalaid board through a solicitor who hoped to mount a legal action against the manufacturer, and thathe had also filed a patent application for a new vaccine.
His failure to mention these conflicts of interest was contrary to his duties as senior author of theLancetpaper, the GMC panel found, and he had dishonestly represented that the children in the paper had comethrough GPs or paediatricians by the standard route.
Ten of the papers 13 authors later retracted the "interpretation" of the data (BMJ2004;328:602;).
Subsequent research has found no evidence of a link between the vaccine and autism.
Wakefield was dishonest and irresponsible over MMR research, says
the General Medical Council(BMJ 2010;340:c593 Published 29 January 2010)
Il W k fi ld i
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Il caso Wakefield: i retroscena
Wakefield venne contattato da uno studio legale che avevaintenzione di intentare causa allazienda produttrice delvaccino trivalente per i possibili danni a bambini affetti daautismo e altri disturbi.
Wakefield ricevette i 12 casi descritti nellarticolo dallefamiglie interessate alla causa (di essi, 11 citarono poi ingiudizio le aziende), ricevendo allinizio circa 56.000 euro peroccuparsi del caso.
Alla fine Wakefield ricevette un compenso di circa 486.000euro pi le spese per il suo ruolo nella causa contro il vaccinotrivalente
Wakefield era coinvolto in un brevetto riguardante un nuovovaccino monovalente contro il morbillo. In una celebreconferenza successiva alla pubblicazione dellarticolo suLancet sostenne che lassociazione tra vaccino e autismo eradovuta allimpiego del trivalente anzich del monovalente.
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Trial clinici: dati oscurati e non pubblicati
Molti risultati dei trial clinici non vengono resi pubblici e spesso anche quelli resi
noti sono parziali e non soddisfacenti. Queste le conclusioni cui sono giunti alcuni
ricercatori che hanno condotto una serie di analisi sull'argomento pubblicate in
questi giorni sul British Medical Journal.
Le nuove regole stabilite dall'Fda nel 2007 hanno reso obbligatoria la pubblicazione
di un sommario dei risultati sul sito web ClinicalTrials.gov per tutti gli studi entro
12 mesi dalla loro conclusione.
Dal 2008 inoltre la Federazione internazionale delle aziende farmaceutiche ha
richiesto ai suoi membri di registrare tutti gli studi condotti su pazienti e di
pubblicare un sommario dei risultati.
Analizzando i dati del 2009 i ricercatori inglesi hanno visto infatti che solo per il
22% degli studi registrati su ClinicalTrials.gov sono stati resi disponibili i dati un
anno dopo la fine della sperimentazione. E meno della met di tutti gli studi
finanziati dal National Institutes of Health degli Usa viene pubblicata su riviste
entro 30 mesi dalla loro fine.
Inoltre quando nelle revisioni degli studi sui farmaci si considerano anche i dati