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Fisiopatologia del Diabete Tipo 2

Nuovo Modello ideato

dal dott. Ferdinando Carotenuto (Medico di base ASLNA3SUD distretto 56)

Tale modello consente la guarigione dal diabete tipo 2, evitando così l'intervento di diversione

bilio-pancreatica

Con la collaborazione del dott.

Francesco Pane





bilio-pancreatica

Il nuovo modello di fisiopatologia del diabete tipo 2 che verrà presentato,

consentirà la guarigione da tale patologia, perché ne va ad individuare alcuni

punti chiave, che il vecchio modello finora non ha chiarito; come, 1)la vera

causa dell’insulino resistenza e 2) il motivo per cui c’è una diminuzione di

produzione di incretina GLP1.





bilio-pancreatica

In questo modo ristabilendo la normo sensibilità all’insulina assieme alla

normale produzione di incretina GLP1, si consente il normale funzionamento

dell’omeostasi glicemica.

Si ottiene così lo stesso risultato che i chirurghi bariatrici hanno con

l’intervento di diversione bilio-pancreatica. (Guarigione completa dal diabete

tipo 2). di tale argomento parleremo tra poco.

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2

1) Consente solo una terapia

sintomatica. L’insulino-resistenza è

contrastata da un iperinsulinismo

farmacologicamente indotto

2) Consente la guarigione dal diabete

tipo 2, annullando l’insulino-resistenza,

ripristinando la normosensibilità

all’insulina, oltre a ripopolare la massa

delle β-cellule e a ridurre la massa delle

α-cellule produttrici di glucagone

Confronto tra due modelli fisiopatologici

R₅ I₅

R₄ I₄

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

R₀ I₀


1) Consente solo una terapia

sintomatica. L’insulino-resistenza è

contrastata da un iperinsulinismo

farmacologicamente indotto


R₅ I₅

R₄ I₄

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

R₀ I₀

Si nota, qui, la differenza tra i due modelli :

il primo, quello che utilizziamo adesso,consente

solo una terapia sintomatica, contrastando

l’insulino resistenza presente con un

iperinsulinismo farmacologicamente indotto, salvo

a ridurre solo in parte l’insulino resistenza con la

metformina ecc.


2) Consente la guarigione dal diabete tipo 2, annullando l’insulino-resistenza, ripristinando la normosensibilitàall’insulina, oltre a ripopolare la massa delle β-cellule e a ridurre la massa delle α-cellule produttrici di glucagone


R₅ I₅

R₄ I₄

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

R₀ I₀

Il secondo modello, invece, consente il ripristino della normo

sensibilità all’insulina, attraverso la maggiore stimolazione delle

cellule ELLE, produttrici di incretina GLP1, per il suo effetto

inibente sulle cellule alfa, produttrici di glucagone, che è un

ormone contro insulare.

Consente inoltre la ripopolazione delle cellule beta, produttrici di

insulina, sempre attraverso lo stesso meccanismo, appena citato.

L’incretina GLP1 infatti agisce inibendo le alfa cellule e

stimolando le beta, provvedendo peraltro al loro trofismo.

Fisiopatologia del diabete mellito di tipo 2Confronto tra due modelli fisiopatologici

R₅ I₅

R₄ I₄

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

R₀ I₀

Se si dà uno sguardo al grafico posto di lato, si

vede che c’è, da una parte ,indicata tutta la

gamma dei valori di “R”, che rappresentano la

resistenza all’insulina e, dall’altra, i valori di “I”

che rappresentano le quantità di insulina

necessarie per contrastare “R”

Si capisce che, fino a quando all’aumento di “R”,

corrisponde lo stesso aumento di “I”, la glicemia

resta nella norma; nel momento in cui a “R” non

corrisponde più il valore di “I” sulla stessa linea,

si ha aumento della glicemia;

si tenga presente, fin da ora, che l’aumento di

glucagone fa aumentare “R”; ciò è dovuto alla

minore produzione di GLP1,che inibisce le

cellule alfa; per lo stesso motivo inoltre scende

anche “I”, a causa del minore stimolo sulle

cellule beta.

Elementi chiave nella patogenesi del

diabete di tipo 2

Resistenza insulinica

Difetto della secrezione di insulina

Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della

normosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione


diabete di tipo 2



Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino dellanormosensibilità all’insulina e la correzione della secrezione

Elementi chiave nella patogenesi del diabete tipo 2 sono: la resistenza insulinica, e

il difetto di secrezione di insulina.

Fattori entrambi necessari, ma non sufficienti da soli a determinare l’iperglicemia.

La resistenza insulinica, infatti, precede di anni la comparsa del diabete che si

manifesterà solo nel momento in cui verrà fuori il deficit secretorio insulinico da

parte delle cellule beta. che solo dopo anni vedono la riduzione del loro patrimonio.


diabete di tipo 2



Entrambi modificabili, infatti, è possibile il ripristino della normosensibilitàall’insulina e la correzione della secrezione

Tutto questo interessa, perché ci aiuta a capire che la semplice determinazione

della glicemia è insufficiente; serve ,molto di più, andare a valutare il rapporto tra il

valore della glicemia e della insulinemia a digiuno, in modo da avere una

quantificazione numerica della resistenza insulinica del soggetto in esame, anche

se non diabetico.

il calcolo della resistenza è dato dal rapporto :glicemia per insulinemia diviso 405.

in condizioni normali tale valore è uno; a mano a mano però che esso aumenta, il

compenso viene assicurato dal rilascio di una maggiore quantità di insulina che

rappresenta però uno stress per la cellula beta, per il fatto che si tratta di una

stimolazione non incretino mediata e quindi priva di azione trofica.

Il difetto delle cellule β

Tutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-cellule

Funzione: nello studio UKPDS, I diabetici di nuova diagnosi avevano in media solo il 50% della funzione normale della β-cellula

Massa: Studi autoptici hanno dimostrato una riduzione di circa il 40% della massa cellulare delle β-cellule nei diabetici

La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma

anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso

guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità

all’insulina.

Il difetto delle cellule βTutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-cellule



La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma

anche ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso

guarire dal diabete tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità

all’insulina.

Nel soggetto diabetico la riduzione del patrimonio beta cellulare, autopticamente

dimostrato, comporta la riduzione della produzione di insulina che, associata

all’insulino resistenza, peraltro variabile da soggetto a soggetto, R2 R3 R4 ecc,

determina l’iperglicemia.

si tenga presente però, e questo è il fatto nuovo, che è possibile ripristinare la

massa delle beta cellule, come viene dimostrato dagli interventi di diversione bilio-

pancreatica.

Il difetto delle cellule βTutti i pazienti con diabete tipo 2 hanno un difetto della funzione e della massa delle β-cellule



La riduzione della massa cellulare delle β-cellule può essere non solo fermata, ma anche

ripristinata, oltre al fatto che anche a massa ridotta è possibile lo stesso guarire dal diabete

tipo 2, nel momento in cui si va a ristabilire la normosensibilità all’insulina.

Con tale intervento i soggetti diventano iperproduttori di GLP1,tanto è vero che

presentano un indice di HOMA di 0,5, espressione di ipersensibilità all’insulina,

conseguente al blocco del glucagone.

tutto questo significa che si è realizzato il ripristino della massa delle betacellule,

oltre alla riduzione della massa delle cellule alfa, produttrici di glucagone, ormone

causa di insulino resistenza, come dimostreremo più avanti.

Il Glucagone

In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non

solo aumentano la secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo,

riducono quella di glucagone dalle α-cellule.

La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta

produzione di glucosio nel fegato, che insieme alla risposta

insulinemica, causa un modesto aumento postprandiale della glicemia

Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può

addirittura essere aumentata

L’aumento del glucagone come causa di ipergluconeogenesi nel diabete

tipo2 è dovuto alla minore produzione di incretina GLP1 da parte delle

cellule elle dell’ultimo tratto dell’intestino tenue.

Il Glucagone In risposta ad un pasto contenente carboidrati, i soggetti sani non solo aumentano la

secrezione di insulina, ma, allo stesso tempo, riducono quella di glucagone dalle α-

cellule.

La ridotta secrezione di glucagone si accompagna ad una ridotta produzione di glucosio

nel fegato, che insieme alla risposta insulinemica, causa un modesto aumento

postprandiale della glicemia

Nel diabete tipo 2 la secrezione di glucagone non è ridotta e può addirittura essere

aumentata

L’aumento del glucagone come causa di ipergluconeogenesi nel diabete tipo2 è dovuto alla minore

produzione di incretina GLP1 da parte delle cellule elle dell’ultimo tratto dell’intestino tenue.

In condizioni fisiologiche i meccanismi omeostatici glicemici sono sintonizzati in modo che, quando aumenta l’insulina, diminuisce il glucagone; in questo modo non si crea contrasto tra le due azioni.tutto questo è possibile per il corretto intervento dell’incretina GLP1 che ,mentre stimola le cellule beta, blocca le alfa.nel soggetto diabetico, la riduzione di produzione da parte delle cellule ELLE di tale incretina, determina da una parte una minore produzione di insulina e dall’altra una maggiore produzione di glucagone col risultato dell’iperglicemia, dovuta vuoi all’aumento della gluconeogenesi, vuoi a un maggiore effetto contro insulare.

Lo svuotamento gastrico

Tale processo è regolato da numerosi fattori.

La maggior parte dei soggetti con diabete tipo 2 hanno uno svuotamento gastrico accelerato rispetto ai non diabetici

Il tipo di alimenti, a seconda se raffinato o integrale, la quantità di proteine e di grassi, oltre all’intervento delle incretine, tra cui la GLP1, concorrono a determinare la velocità di svuotamento gastrico anche nel soggetto non diabetico

Lo svuotamento gastrico

Tale processo è regolato da numerosi fattori.



nel soggetto diabetico c’è uno svuotamento più veloce dello stomaco.

tutto questo non può che contribuire a un picco glicemico post-prandiale più alto;

il motivo è sempre la riduzione dell’incretina GLP1, che,tra le tante azioni fisiologiche, ha

anche quella di rallentare lo svuotamento gastrico.

necessita pertanto capire il motivo di tale riduzione nel soggetto diabetico e di cosa bisogna

fare per il ritorno alla normalità.

Lo svuotamento gastricoTale processo è regolato da numerosi fattori.



Si tenga presente inoltre che sono diversi i fattori,oltre al GLP1,che intervengono nel

condizionare lo svuotamento gastrico:

i grassi ,ad esempio, rallentano lo svuotamento gastrico, per cui il latte scremato abbandona

lo stomaco prima del latte intero;

le proteine fanno altrettanto, cosi come i cibi ricchi di fibre solubili,come la buccia delle

mele,i legumi ecc.

I cibi raffinati, invece, lasciano lo stomaco in un tempo più breve.

dalla combinazione di tutti questi elementi deriva, a parità di carboidrati introdotti, il picco

glicemico.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

GLP-1

Receptor

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

GLP-1

Receptor

Viene mostrata la molecola dell’incretina GLP1 e il punto di attacco dell’enzima dipeptil-

dipeptidasi 4 che, intervendo nel punto indicato, neutralizza l’azione farmacologica della

molecola. Approfitto già adesso, per dire che gli incretino mimetici per os bloccano tale

enzima e quindi lasciano al GLP1 un maggiore tempo di azione, superiore non di molto a

quello normale di un minuto e mezzo.

si tenga presente, però, che il risultato dipende anche dal substrato, per cui, se il soggetto

produce meno incretina, si avrà,per forza di cose, un risultato inferiore a chi ne produce di

più.

più avanti vedremo i motivi per cui uno stesso soggetto può produrre di più o di meno

l’incretina GLP1.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia

del diabete di tipo 2 che contribuisce a:

- deficit secretorio di insulina

- eccesso di glucagone plasmatico

- iperglicemia postprandiale

La diminuzione del GLP1, presente nel diabete tipo2, deve essere considerata

reversibile.

Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di diversione bilio-pancreatica

non solo guariscono dal diabete, ma diventano ipersensibili all’insulina per un

incremento della produzione dell’incretina GLP1, dovuto all’arrivo nell’ultimo tratto

dell’intestino di una grande quantità di cibo.

Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento, attraverso l’introduzione

di una grande quantità di cibi integrali.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del

diabete di tipo 2 che contribuisce a:




La diminuzione del GLP1, presente nel diabete tipo2, deve

essere considerata reversibile.

Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di

diversione bilio-pancreatica non solo guariscono dal diabete,

ma diventano ipersensibili all’insulina per un incremento

della produzione dell’incretina GLP1, dovuto all’arrivo

nell’ultimo tratto dell’intestino di una grande quantità di

cibo.

Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento,

attraverso l’introduzione di una grande quantità di cibi

integrali.

La minore produzione di GLP1 determina diverse conseguenze in virtù della sua azione

fisiologica o farmacologica.

si ha ,infatti ,una minore produzione di insulina sia per il minore stimolo, sia per il fatto che

,in questo modo, si riduce il patrimonio beta cellulare, a causa del venir meno dello stimolo

trofico su di esse.

si ha, invece, un aumento del glucagone plasmatico,ormone contro insulare, causa di

insulino resistenza nel diabetico,sia per una minore inibizione, sia perché la minore

inibizione porta ad un aumento del patrimonio delle alfa cellule.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Il difetto di GLP1 è un’altra importante componente della fisiopatologia del diabete di

tipo 2 che contribuisce a:




La diminuzione del GLP1, presente nel diabete tipo2, deve

essere considerata reversibile.

Ciò è dimostrato dall’osservazione che i soggetti operati di

diversione bilio-pancreatica non solo guariscono dal diabete, ma

diventano ipersensibili all’insulina per un incremento della

produzione dell’incretina GLP1, dovuto all’arrivo nell’ultimo

tratto dell’intestino di una grande quantità di cibo.

Lo stesso risultato è possibile averlo simulando l’intervento,

attraverso l’introduzione di una grande quantità di cibi integrali.

In sintesi, si viene a creare un alterato rapporto tra insulina e glucagone, espressione proprio

dell’alterato rapporto quantitativo venutosi a creare nel tempo tra le beta e le alfa cellule.

la minore secrezione, come già detto prima, velocizza lo svuotamento gastrico e

contribuisce alla maggiore iperglicemia post- prandiale.

quanto appena detto, (questo è il fatto nuovo), deve essere considerato reversibile.

lo dimostrano gli interventi di diversione bilio-pancreatica che, facendo arrivare nell’ultima

parte dell’intestino tenue una grande quantità di cibo,vanno a determinare una

iperstimolazione delle cellule “ELLE” che, così ,diventano addirittura iperproduttrici di

incretina GLP1.

Si vuole dimostrare che tutto questo è possibile anche senza intervento, trovando il modo

fisiologico di una iperstimolazione delle cellule ELLE, attraverso sopratutto i cibi integrali e

quelli che richiedono una notevole masticazione, capace di una intensa stimolazione vagale.

Fisiopatologia del diabete tipo 2

Resistenza

insulinica

Alterata azione

delle incretine

GLP-1

Ridotta

secrezione

insulinica

Pre-diabete

Diabete tipo 2

Aumento secrezione glucagone

Non si dice però che ognuno dei fattori indicati può

essere modificato e quindi consentire la guarigione dal diabete tipo 2

Si vedono tutti gli

elementi che

concorrono a

determinare il diabete

tipo 2;


Resistenza

insulinica

Pre-diabete

Diabete tipo 2



Per primo, da sinistra ,abbiamo la resistenza

insulinica che viene considerata irreversibile,

mentre, invece, essa è da considerare

reversibile, perché,come prima abbiamo già

chiarito, essa è determinata da

iperglucagonemia,secondaria a mancata

inibizione da parte dell’incretina GLP1,di cui

solo poco prima abbiamo già parlato.


Alterata azione

delle incretine

GLP-1

Pre-diabete

Diabete tipo 2

Come secondo elemento c’è l’alterata azione delle incretine GLP1,

ridotte nel soggetto con diabete tipo 2;

finora, non è stato spiegato il motivo di tale riduzione ed è stato

semplicemente detto che essa è collegata al progredire della malattia.

la spiegazione ,invece, viene dall’osservazione di quanto accade nei

soggetti sottoposti a diversione bilio-pancreatica.

tali soggetti,precedentemente diabetici tipo2, diventano dopo

l’intervento ,degli iperproduttori di incretina GLP1.

tutto questo, non solo consente loro di guarire dal diabete, ma, anche

,di diventare ipersensibili.

infatti, questi soggetti, e io ho avuto modo di studiarli,presentano un

indice di HOMA pari a 0,5, la metà di un soggetto normale.

il motivo è dato dal fatto che, questo tipo d’intervento,collegando

direttamente lo stomaco all’ultimo tratto del tenue,va a realizzare

un’iperstimolazione delle cellule ELLE.

partendo da questa osservazione si può pensare di fare la stessa cosa,

sia attraverso una maggiore stimolazione vagale ,legata alla

masticazione, sia attraverso l’uso di cibi integrali che,in virtù delle fibre

solubili, fanno arrivare all’ultimo tratto del tenue una grande quantità di

cibo che stimola intensamente le cellule ELLE, addormentate per anni

da una dieta raffinata, a scarsa capacità incretino mimetica.


Ridotta

secrezione

insulinica

Pre-diabete

Diabete tipo 2



Il terzo elemento è la ridotta secrezione

insulinica,causata dalla ridotta popolazione

beta cellulare.

tutto questo è sempre il frutto della minore

stimolazione da parte della GLP1.

a tutto questo si aggiunga anche l’aumento

dei fenomeni apoptosici, creati

dall’iperglicemia, non incretino mediata e

dai farmaci secretagoghi,usati come

ipoglicemizzanti.


Pre-diabete

Diabete tipo 2




Il quarto elemento è l’aumento di secrezione del glucagone che va

ad influire, come detto prima, sull’insulino resistenza,in virtù della

sua azione contro insulare.

l’aumento di secrezione è dovuto alla minore inibizione esercitata

dalla ridotta produzione di GLP1; fatto questo che comporta anche

un aumento della popolazione di cellule alfa.

dopo quanto detto ,diventa chiaro che il nucleo del problema sta

proprio nell’incretina GLP1.

abbiamo visto, pure, in che modo è possibile il ripristino della sua

produzione; 1) attraverso l’intervento di diversione bilio-

pancreatica,2) attraverso una dieta che va a simulare tale intervento

per i motivi a cui poco prima abbiamo già accennato.

Cosa sono le incretine?Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di

alimenti

Ruolo: regolazione omeostasi glicemica (60-70% secrezione insulinica in

risposta ad un pasto)

Due ormoni:

- Gastric inhibitory polypeptide (GIP)

- Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)

Quali sono le condizioni che ne determinano la produzione?

Lo stimolo vagale allorchè il cibo passa per bocca

Il contatto del chimo con le Cellule K del digiuno produttrici di GIP

Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della

prima parte del colon

Il sistema è organizzato in modo da dare segnalazioni dall’inizio fino alla fine

Cosa sono le incretine?Ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti

Ruolo: regolazione omeostasi glicemica (60-70% secrezione insulinica in risposta ad un

pasto)

Due ormoni:



Quali sono le condizioni che ne determinano la

produzione?


Il contatto del chimo con le Cellule K del digiuno

produttrici di GIP

Il contatto con le cellule L dell’ultimo tratto dell’intestino tenue e della prima parte del colon


Interessante la differenza fisiologica delle due incretine: la GLP1 è molto più potente per la sua azione inibitrice sulla

produzione di glucagone

Le incretine sono ormoni prodotti nel tratto gastrointestinale in risposta all’assunzione di alimenti;

intervengono nell’omeostasi glicemica, stimolando le cellule beta a produrre e a rilasciare insulina;

intervengono, però ,anche sulle cellule alfa, produttrici di glucagone, inibendole.

tale azione è mediata dalle cellule delta che producono somatostatina che ,con effetto paracrino ,va a

inibire le cellule alfa e in verità anche le beta, in modo da modularne l’azione.

l’azione di blocco delle cellule alfa, è una peculiarità di una sola delle incretine: la GLP1, prodotta

dall’ultimo tratto del tenue e dalla prima parte del colon, per il tramite delle cellule ELLE;

l’altra incretina, detta GIP, è prodotta dalle cellule K del duodeno e la sua azione si limita solo alla

stimolazione delle cellule beta.



pasto)

Due ormoni:




produzione?



produttrici di GIP





Entrambe le incretine GIP e GLP1 sono prodotte 1) dietro stimolo vagale, legato alla

masticazione,2)per contatto col cibo introdotto.

in queste condizioni ,si capisce subito che la stimolazione vagale può variare enormemente a seconda

della masticazione imposta dal cibo introdotto, per cui, si capisce subito che ogni cibo ha una diversa

capacità incretino mimetica a seconda della masticazione che si rende necessaria.

lo stesso discorso vale per il contatto diretto col cibo al passaggio nel tratto intestinale.

le cellule K,produttrici di GIP, saranno comunque stimolate al massimo per trovarsi immediatamente

dopo lo stomaco.infatti il GIP è normale nel soggetto diabetico,anzi aumentato-

al contrario, le cellule ELLE,situate nell’ultimo tratto del tenue,saranno stimolate in funzione della

quantità di cibo che arriva in quella sede.



pasto)

Due ormoni:




produzione?



produttrici di GIP





Si capisce subito che i cibi raffinati,poverissimi di fibre,sopratutto solubili,potranno stimolare poco,

mentre i cibi integrali, ricchi di fibre, sopratutto quelle solubili, saranno in grado di stimolare in modo

più significativo, dal momento che, le fibre solubili ,vanno a formare un gel che si rigonfia e che sarà

in grado meccanicamente di stimolare tali cellule.

la stimolazione delle cellule ELLE,produttrici di GLP1,bloccando le cellule alfa,produttrici di

glucagone,faranno abbassare la glicemia con una minore quantità di insulina,perché

viene così neutralizzato un ormone contro insulare, che, altrimenti, causa insulino resistenza .

restano da chiarire altre cose su tale argomento, ma lo faremo più avanti nel momento in cui

dovremo parlare dei farmaci incretino mimetici.

GLP-1 Secreto in risposta all’assunzione di un pasto dalle Cellule L di ileo e

colon.

Recettori presenti nelle isole pancreatiche, tessuto nervoso o altre

sedi

GIP

• Secreto dalle cellule K del tratto prossimale dell’intestino

• Pazienti con diabete tipo 2 resistenti alla sua azione (elevati livelli

plasmatici)

GLP-1 e GIP

• Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil-

peptidasi-IV (DPP-IV)

• Funzione: aumento produzione insulina post-prandiale

GLP-1 Secreto in risposta all’assunzione di un

pasto dalle Cellule L di ileo e colon.

Recettori presenti nelle isolepancreatiche, tessuto nervoso o altresedi

GIP• Secreto dalle cellule K del

tratto.prossimale dell’intestino

• Pazienti con diabete tipo 2

resistenti alla sua azione (elevati

livelli plasmatici)

GLP-1 e GIP• Peptidi degradati nel giro di pochi minuti dall’ enzima dipeptidil-



Le incretine GIP e GLP1 sono degradate dagli enzimi dipeptil-dipeptidasi4,fatto questo che

consente ad esse di poter agire solo per qualche minuto o poco più.

i farmaci incretino mimetici per os bloccano tali enzimi;in questo modo aumentano,non di

molto, la durata d’azione delle incretine prodotte;

i risultati,da un punto di vista terapeutico, non sono stati finora per niente incoraggianti,per

cui si sta tentando la strada degli analoghi, come la liraglutide, che non viene attaccata

dagli enzimi dipeptil-dipeptidasi 4.

tale farmaco presenta, però ,un aumentato rischio di pancreatite e là dove viene usato, dà

risultati discreti, anche se alla fine resta pur sempre un sintomatico.








livelli plasmatici)




Per questo motivo, alla luce del nuovo modello fisiopatologico,conviene concentrare

l’attenzione sugli incretino mimetici per os.

si consideri, infatti, che una dieta raffinata,a scarsa capacità incretino mimetica,produrrà

un numero di incretine basso.

Se, invece ,utilizziamo una dieta ad alta capacità incretino mimetica, capace di stimolare

notevolemente le cellule K e ELLE, attraverso una masticazione prolungata che amplifica la

risposta vagale, il farmaco si troverà ad agire su un substrato più elevato.

se viene anche stimolata la produzione di GLP1,attraverso l’arrivo in quella sede di una

maggiore quantità di cibo, avremo un risultato ancora più interessante.








livelli plasmatici)




Tutto questo può avvenire se l’alimentazione è ricca di fibre, con particolare riguardo a

quelle solubili, che,intrappolando il cibo e formando un gel,consentiranno l’arrivo di una

grande quantità di cibo nell’ultima parte del tenue, che invece, in caso di cibi raffinati,non

sarebbe per niente stimolata.

Per quanto riguarda il GIP, secreto dalle cellule K del duodeno,bisogna dire che nei pazienti

con diabete tipo 2, ci sono alti livelli ed è presente resistenza alla sua azione, senza però

chiarirne il perché

la spiegazione è questa:nel momento in cui c’è una minore produzione di GLP1 ad azione

insulino sensibilizzante,per il blocco delle cellule alfa,l’insulina stimolata dal GIP necessita

di una maggiore quantità per neutralizzare le resistenze indotte dall’iperglucagonemia.

Effetti Fisiologici del GLP-1

SNC

Promuove la sazietà e riduce l’appetito

Stomaco

rallenta lo svuotamento

gastrico

Fegato

riduce HGO mediante

inibizione della

secrezione di glucagone

α-cellula

inibisce secrezione di

glucagone

β-cellula

Stimola la secrezione insulinica

glucosio-dipendente

promuove

proliferaz./sopravvivenza

Inibisce apoptosi

GLP-1 è secreto dalle cellule L dell’intestino

Vasi

Azione vasodilatante

Azione diuretica

Effetto cardio-protettivo

Tra le due incretine quella che

merita perciò la maggiore

attenzione è proprio la GLP1, per

diversi motivi:

il primo, è dovuto al fatto che ha

molteplici azioni in diversi punti

dell’organismo, come già si vede

nella slide,

il secondo, è rappresentato dal

fatto che il perno del diabete tipo

2, sta nel non corretto

funzionamento di tale incretina.

Incominciamo dalle azioni fisiologiche di essa:agisce stimolando le cellule beta alla

produzione di insulina, ma, allo stesso tempo, ne contribuisce al trofismo,impedendone

l’apoptosi di cui più avanti avremo modo di individuarne tutte le cause.

agisce a livello del SNC promuovendo la sazietà e riducendo l’appetito;tutto questo per

il tramite della leptina, prodotta dal tessuto adiposo.

Diminuisce la velocità di svuotamento

gastrico per cui riduce il picco glicemico

post-prandiale,

agisce bloccando le cellule

alfa,produttrici di glucagone.lo fa

attraverso la stimolazione delle cellule

delta che producono somatostatina che,

a sua volta, inibisce le cellule alfa e ne

impedisce la proliferazione

a livello del fegato,proprio perché c’è

stato il blocco del glucagone,viene

bloccata la gluconeogenesi.

Per la verità, il blocco del glucagone,ormone contro insulare, causa di insulino resistenza, avviene

a tutti i livelli:

a livello del tessuto adiposo, impedendo la liberazione, sia di glicerolo che di acidi grassi;

a livello muscolare, consente un maggiore consumo di glucosio,proprio perché viene bloccata la

produzione di acidi grassi dal tessuto adiposo;

a livello epatico,non solamente per il blocco della gluconeogenesi, ma, anche, perchè impedendo

la glicogenolisi,aumenta la differenza di concentrazione di glucosio tra il sangue e il fegato;per

questo motivo l’incretina GLP1 è da considerare insulino sensibilizzante,capace di ridurre la

quota di insulina necessaria,proprio perchè in grado di abbassare il valore di “R”.

a livello cardiovascolare, si ha ,sia un’azione cardioprotettiva, ma ,anche, un’azione antipertensiva

sia per l’azione di vasodilatazione sui vasi, sia per la sua azione diuretica ed io, aggiungo, anche

un’azione uricosurica,per cui molti casi di ipertensione essenziale, e di gotta, sono da insulino

resistenza,in rapporto alla minore produzione di GLP1.

Si vede quanto poco fa è stato descritto a proposito dell’incretina GLP1.

Lo schema indica le diverse azioni dell’incretina GLP1, con l’aggiunta del punto di azione dei

farmaci incretino mimetici, di cui abbiamo già parlato.

Azioni delle Incretine

GIP

GLP-1

Svuotamento gastrico

Secrezione acida

Appetito

Senso sazietà

Introito acqua

Introito cibo

Afferenze

vagali

Secrezione insulinica

Sintesi insulinica

Sensibilità al glucosio

GLUT-2

Attività

Gluco-Kinasi

Proliferazione

Apoptosi

Glucagone

Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705

Azioni delle Incretine

GIP

GLP-1

Svuotamento gastrico

Secrezione acida

Appetito

Senso sazietà

Introito acqua

Introito cibo

Afferenze

vagali

Secrezione insulinica

Sintesi insulinica

Sensibilità al glucosio

GLUT-2

Attività

Gluco-Kinasi

Proliferazione

Apoptosi

Glucagone

Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705

Si vedono le diverse azioni delle incretine di

cui abbiamo già parlato.

Data l’importanza dell’ incretina GLP1 nel preservare la morfologia delle isole pancreatiche, sicomprende come qualsiasi alterazione nella sua produzione diventi causa della riduzione dellamassa β-cellulare che associata ad insulino-resistenza determina iperglicemia

Viene confermato che il GLP1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane in vitro,mantenendo inalterato il rapporto beta -alfa cellule che, invece, come sappiamo, cambia nel diabete dal momento che le beta diminuiscono e le alfa aumentano, alterando quindi il rapporto insulina-glucagone.

Per questo motivo, in qualsiasi modo ,si riuscirà ad aumentare la produzione di incretinaGLP1, si consentirà di normalizzare quel rapporto beta- alfa cellule, alterato nel diabete tipo 2 e sempre più ,nel tempo sbilanciato, per una diminuzione delle beta ed aumento delle alfa.si capisce, perciò, il motivo per cui i farmacologi abbiano puntato sugli incretino mimetici,prima, quelli per os,inibitori delle dipeptil-dipeptidasi4 e, adesso ,con gli analoghi, come la liraglutide,entrambi con dei limiti che evidenzieremo dopo nel trattamento farmacologico del diabete tipo 2.

Si capisce pure perché l’intervento di diversione bilio-pancreatica riesce ad ottenere in breve tempo una percentuale così alta di guarigione,proprio perché va a incrementare la produzione di GLP1,attraverso una iperstimolazione delle cellule ELLE;diremo più avanti la nostra soluzione al problema indicando la strada migliore che è quella della iperstimolazione fisiologica di tale incretina.

Processo Reversibile!!!

Nel vecchio modello si dice quanto si vede nella slide:con la progressione della malattia diabetica, la produzione post-prandiale dell’incretina GLP1 si riduce ulteriormente, per cui giustamente si è pensato ad un ruolo terapeutico degli incretino mimetici per ripristinare il livello di GLP1,favorendo così il ripristino dell’omeostasi glicemica.

Questo è vero. Non si spiega però il motivo per cui le cellule ELLE, produttrici di GLP1, riducano nel tempo la produzione di tale incretina, né si dice perché invece tale produzione ritorna alla norma, se il soggetto si sottopone a un intervento di diversione bilio-pancreatica;a questo punto, è giunto il momento di chiarire come stanno le cose e perché:le cellule ELLE, se correttamente stimolate sia per la via vagale, che per quella da contatto, sono nelle condizioni di produrre una sufficiente quantità di GLP1. Se questo, invece, non accade, riducono tale produzione; sono pronte a riprenderla, se di nuovo stimolate, come l’intervento di cui sopra ci insegna;in parole povere, un’ alimentazione a scarsa capacità incretino mimetica, come quella raffinata che è così diffusa, riduce la stimolazione di tali cellule che, producendo meno GLP1, danno, prima, insulino resistenza, per la mancata inibizione delle cellule alfa, produttrici di glucagone.

Danno, poi, il diabete quando lo stesso effetto si ripercuote sulle cellule beta che, riducendosi, producono sempre meno insulina.per questo motivo, il modo di risolvere il problema non è quello di sostituire dall’esterno il farmaco che non viene prodotto, ma ,quello di stimolare la fisiologia del sistema incretinico, se mai amplificandone la risposta con un incretino mimetico per os.

Ulteriori argomenti da trattare

Diabete gestazionale

Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica

Alimentazione e Diabete

Terapia Farmacologica nel Diabete di Tipo 2

Ulteriori argomenti da trattare

Diabete gestazionale

Intervento di Diversione Bilio-Pancreatica

Alimentazione e Diabete

Terapia Farmacologica nel Diabete di Tipo 2

Più avanti accenneremo a tali argomenti per una completezza del discorso in tema di

fisiopatologia del diabete tipo2


Resistenza

insulinica

Alterata azione

delle incretine

GLP-1

Ridotta

secrezione

insulinica

Pre-diabete

Diabete tipo 2


E’ la stessa che abbiamo già commentato e che viene riproposta semplicemente perché è

necessario analizzare più da vicino i singoli elementi che la compongono dopo aver però

chiarito alcuni aspetti del metabolismo intermedio che, in genere ,vengono tralasciati per

essere argomenti che abbiamo studiato molti anni fa e quasi mai più rivisti.

Metabolismo Intermedio e Ciclo di Krebs

Fonte: Fisiologia Medica (Ganong)

Sarebbe opportuno fare una

trattazione approfondita su

quest’argomento.

in questo modo, sarebbero

tanti i meccanismi

biochimici che ci

aiuterebbero a capire meglio

la fisiopatologia del diabete

tipo 2;

cerchiamo, almeno, di

richiamare l’attenzione su

alcuni punti chiave da

considerare indispensabili

per chiunque si trovi a

trattare tale argomento.

Incominciamo dal ciclo di Krebs e facciamo notare che i due attori o le due molecole

protagoniste sono: l’acido ossalacetico e l’acetil coenzima A che, attraverso una serie di

reazioni ,consentono la liberazione di grandi quantità di energia che si accumula nell’ATP

che viene, poi ,utilizzata al momento. l’acetil coenzima A ,alla fine delle reazioni del ciclo di

Krebs, scompare e occorre un’altra molecola da bruciare nella tappa successiva;

non è così per l’acido ossalacetico che si ritrova intatto alla fine delle reazioni e può

partecipare ad altri cicli di reazione,ovviamente solo per poco.

a noi interessa sapere, sopratutto, la provenienza dell’acetil coenzima A.1) o viene dalla beta

ossidazione degli acidi grassi o 2) dal glucosio ,via acido piruvico;

Perchè tutto questo è

importante? Perchè nel

momento in cui sale la glicemia

dopo un pasto, per poterla fare

abbassare , l’organismo,

attraverso il blocco della lipolisi,

riduce la quota di acidi grassi

fornitori di acetil coenzima A e

devia la fornitura sul glucosio,

ottenendone così un grande

consumo. se, però, non c’è il

blocco del glucagone, come nel

diabete tipo2, non c’è blocco

della lipolisi

e non si realizza questa deviazione di fornitura sul glucosio, col risultato di un minore consumo,

proprio nel momento in cui, invece ,ne è arrivato di più dal cibo introdotto.

Il blocco delle lipoprotein-lipasi, da parte dell’insulina, assieme al blocco del glucagone,riducono

drasticamente la quantità di acidi grassi messi in circolo,favorendo un maggior consumo di

glucosio per ricavare l’acetil coenzima A;

il secondo schema, ci fa vedere come diversi aminoacidi delle proteine introdotte vanno verso il

ciclo di krebs, sia per essere bruciate, sia per trasformarsi in glucosio, contribuendo così alla

gluconeogenesi, che, nel diabetico ,essendo aumentata ,concorre all’iperglicemia.

si tenga presente che ,questo accade per l’aumento del glucagone che, in questo modo, impedisce

di dirottarli verso la sintesi di nuove proteine,determinando un effetto catabolico e non anabolico.


Fonte:Fisiologia Medica (Ganong)



Anche qui diremo solo poche cose

essenziali:

si noti che il glucosio può passare dal

sangue al fegato e viceversa per

differenza di concentrazione, per cui se

maggiore è il glucosio nel sangue

rispetto alla cellula epatica, il passaggio

avviene in questa direzione; tale

operazione, viene mantenuta attraverso

due enzimi che sono l’esokinasi e la

glucokinasi che trasformano in modo

lento o veloce il glucosio in glucosio 6

fosfato,per cui viene mantenuta

continuamente la differenza di

concentrazione tra l’esterno e l’interno

della cellula.

la glucokinasi ,però, entra in funzione

solo in presenza di insulina che,

ovviamente, aumenta dopo il pasto,

mentre ,l’esokinasi, enzima

lento,interviene solo nelle condizioni di

piccole differenze di concentrazione.



Si tenga presente, però, che, se nello

stesso tempo, il glucagone non è stato

bloccato dalla produzione dell’incretina

GLP1, perchè le cellule ELLE non sono

state sufficientemente stimolate, la

differenza di concentrazione tra

l’esterno e l’interno si riduce o

addirittura s’inverte,perchè l’aumento

della glicogenolisi libera più glucosio

all’interno della cellula per cui non viene

favorito il passaggio dall’esterno

all’interno, anzi viene bloccato o anche

invertito;

tutto questo è l’insulino resistenza a

livello epatico,il blocco cioè dell’azione

dell’insulina.



A livello, invece, di tutte le altre cellule dei

tessuti,non insulino dipendenti,si verifica

che, l’aumentata lipolisi e quindi di acidi

grassi in circolo,mette tutte le cellule in

condizioni di andare a ricavare l’acetil

coenzima A più dai grassi che dal

glucosio, per cui il minore consumo di

quest’ultimo contribuisce a impedire alla

glicemia di abbassarsi.

a livello muscolare, accade la stessa cosa

oltre al fatto che l’aumento del glucagone

influisce sulla riduzione dei recettori

insulinici;

in questo modo ,si capisce perchè

l’iperglucagonemia è causa di insulino

resistenza e di iperglicemia nel diabete

tipo2, per cui tutto sta nel blocco di tale

ormone, possibile solo con l’incremento di

produzione dell’incretina GLP1.


diabete tipo 2


Difetto della secrezione d’insulina

Entrambi i fattori sono necessari per avere il diabete tipo 2

Da solo ognuno di essi è fattore necessario ma non

sufficiente

Elementi chiave nella patogenesi del diabete

tipo 2 Resistenza insulinica

Difetto della secrezione d’insulina

Entrambi i fattori sono necessari per avere il diabete tipo 2

Da solo ognuno di essi è fattore necessario ma non sufficiente

La resistenza insulinica è un elemento necessario ma non sufficiente per avere il diabete

tipo2,dal momento che deve realizzarsi anche un’altra condizione che è il difetto della

secrezione insulinica da parte delle cellule beta che,nel momento in cui vedono ridotte il

loro patrimonio cellulare, non sono ovviamente più in grado di assicurare una sufficiente

fornitura di insulina,peraltro aumentata a causa della presenza dell’insulino resistenza.

entrambi questi fattori, che vengono presentati come immodificabili,sono invece da

considerare reversibili e, quindi, è possibile ottenere la guarigione dal diabete tipo 2.

la resistenza insulinica,dovuta all’iperglucagonemia,così come il difetto di produzione di

insulina, sono infatti da ricondurre entrambi alla minore produzione dell’incretina GLP1 che

,invece, può essere riportata alla norma, come è chiaramente dimostrato dagli interventi di

diversione bilio-pancreatica e come, aggiungiamo noi, è possibile fare simulando tale tipo

d’intervento.


Primo argomento da trattare ed approfondire nei dettagli

Quando è presente diminuisce l’effetto fisiologico

dell’insulina

La resistenza insulinica è

sicuramente un argomento da

approfondire perché ci

consentirà di capire quello

che finora non ci è stato mai

chiarito.

abbiamo sempre,parlando del

diabete tipo2, sentito parlare

di resistenza insulinica come

fenomeno di ostacolo

all’azione dell’isulina, senza

mai saperne qualcosa in più

come, ad esempio, il fatto che

essa non è costante,può

variare da soggetto a soggetto

e da momento a momento.

Tutto questo può e deve essere spiegato.

Incominciamo subito col dire che “R”, come valore di resistenza insulinica, viene fuori dal

rapporto tra il valore della glicemia a digiuno e il corrispondente di insulinemia;

in questo modo noi sappiamo quanta insulina occorre per mantenere quel valore di

glicemia;

la formula matematica che si adopera è la seguente e viene indicata come indice di

HOMA:si moltiplica la glicemia per il valore dell’insulinemia e si divide il prodotto per una

costante che è 405.

Possiamo vedere che per

lo stesso valore di

glicemia, l’indice può

essere di 1-2-3-4-ecc, così

come è possibile anche

trovare valori più bassi

come 0,5 che indicano

che quel valore di

glicemia viene mantenuto

con la metà di insulina

che viene utilizzata in un

soggetto normale.

Quest’ultimo valore lo troviamo nei soggetti operati di diversione bilio-pancreatica, che per

essere dei grandi obesi,erano quasi sempre diabetici tipo2 e quindi insulino resistenti

in questo modo, un soggetto poco prima insulino resistente, se mai con valori di 3-4, passa a

un valore inferiore a quello normale di 1, e questo non può non far riflettere;

subito dopo, chiariremo finalmente cosa determina R e perchè.

Modello matematico che illustra il

rapporto R con I

R₅ I₅

R₄ I₄ HOMA Index = Glicemia X Insulinemia

405

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

Legenda:

R₀.₅ I₀.₅ R = Resistenza insulinica

R₀ I₀ I = Secrezione insulinica

Il grafico che viene qui presentato ci fa

vedere il rapporto tra il valore di “I” che

rappresenta la quota di insulina e “R”

che esprime il valore della resistenza,

calcolata in base all’indice di HOMA;

si tenga presente che “I” con1

corrisponde a 5-6 unità di insulina per

cui I-2-I-3 rappresentano valori doppi e

tripli ecc

questo cosa significa? che noi possiamo

trovarci di fronte allo stesso valore di

glicemia ma, con un diverso valore di I,

per cui due soggetti possono mantenere

lo stesso valore di glicemia ma, con

diverso valore di insulinemia;

tutto questo significa che i due soggetti, a parità di glicemia, hanno diversi valori di insulino

resistenza e sono indistinguibili a meno che non si decida di dosare anche il valore

dell’insulinemia per il calcolo dell’insulino resistenza.

la conseguenza pratica è che il soggetto insulino resistente,con valore normale di glicemia, è

un potenziale candidato al diabete tipo2, dal momento che, con gli anni ,incomincia

l’esaurimento delle cellule beta e viene fuori l’iperglicemia nel momento in cui a un certo

valore di R non corrisponde eguale valore di I

Facendo un esempio chiarificatore:

se un soggetto con R4 produce I4 avrà

una glicemia nella norma,nel momento

in cui però I scende e va su I3 o I2 si ha

l’iperglicemia perchè l’insulino resistenza

non è supportata da eguale valore di I.

approfittando di questo grafico, vediamo

come a R con zero corrisponde I con

zero, per cui nel soggetto con diabete

tipo1, produttore di I con zero, se si

riesce a far scendere R1 a R con zero,

non necessità di insulina

dal momento che R è determinato dal

glucagone,se si riesce a bloccare tale

ormone,il soggetto con diabete tipo1,

potrebbe non avere bisogno di insulina.

Un tentativo di bloccare il glucagone è già stato fatto e riportato in letteratura.

aggiungiamo ancora una cosa:nel soggetto diabetico R aumenta e I diminuisce sempre più

nel tempo, per cui si verifica iperglicemia, a mano a mano più alta.

noi cerchiamo con la metformina di far scendere R, invece con i secretagoghi o gli incretino

mimetici di aumentare I, facendo però sempre una terapia sintomatica e mai causale che tra

poco indicheremo, dopo aver chiarito meglio la vera causa dell’insulino resistenza.

Resistenza Insulinica

I fattori che si oppongono all’azione dell’insulina sono gli

ormoni controinsulari:

GH, cortisolo, tiroxina, adrenalina, glucagone

Resistenza Insulinica nel diabete di tipo 2:

• l’iperglucagonemia è causa di resistenza insulinica

• l’iperglucagonemia è presente nel diabete di tipo 2

Sappiamo già da tempo che a contrastare

l’azione fisiologica o farmacologica

dell’insulina sono tutti gli ormoni contro

insulari,

l’esperienza clinica ci dimostra che nelle

patologie nelle quali aumentano questi

ormoni contro insulari, compare il

diabete.

lo dimostrano i casi di Cusching dove

aumenta il cortisolo, o dove per un

adenoma ipofisario aumenta il Gh ecc

Nel diabete tipo2, l’ormone contro insulare che si trova aumentato è il glucagone,aumentato

però non per un iperglucagonoma, ma per una mancata inibizione da parte dell’incretina

GLP1 che esercita questo effetto sulle cellule alfa,le quali, peraltro, non inibite nel tempo,

vanno incontro ad un aumento di produzione del patrimonio alfa cellulare.

fino ad oggi, il glucagone, di cui abbiamo visto nelle precedenti slide la sua azione sul

metabolismo intermedio, era considerato solo causa di ipergluconeogenesi,lasciando

l’insulino resistenza come qualcosa di non chiarito. A questo punto, a noi interessa capire

non tanto perchè l’incretina GLP1 blocca le cellule alfa,perchè già lo conosciamo,a noi

interessa capire perché diminuisce l’incretina GLP1 e come invece è possibile ripristinarne

la produzione. Questo lo chiariremo nelle prossime slide, dicendo sin da ora che questo è

possibile,come già ampiamente dimostrato da quanto accade nei pazienti diabetici, dopo un

intervento di diversione bilio-pancreatica.

Cause di iperglucagonemia nel diabete tipo 2

Aumento della massa cellulare delle α-cellule

Mancata inibizione da parte dell’incretina GLP-

1, diminuita nel diabete di tipo 2

L’aumento del glucagone nel diabete tipo 2, è dovuto al concorrere di due fattori, entrambi

dipendenti dalla stessa causa che è la diminuzione dell’incretina GLP1;

tutto questo, provoca sul piano funzionale, una minore inibizione delle cellule alfa, per cui

esse sono sollecitate di continuo a rilasciare tale ormone,oltre al fatto che la mancata

inibizione porta anche ad un aumento del patrimonio alfa cellulare; in questo modo, va ad

alterarsi ancora di più il rapporto beta alfa, dal momento che la mancata produzione di tale

incretina ,riduce lo stimolo al mantenimento del normale patrimonio beta cellulare.Alla fine

perciò meno insulina e più glucagone.

Meccanismo d’azione del Glucagone

nel contrastare l’azione dell’Insulina –

Grafico metabolismo intermedio

Meccanismo d’azione del Glucagone nel contrastare l’azione

dell’Insulina – Grafico metabolismo intermedioViene, qui, riproposto il grafico del metabolismo

intermedio per mostrare i punti di intervento del

glucagone. di questo abbiamo già parlato

precedentemente,perciò qui giova ricordare

soltanto una cosa molto semplice: il glucagone,

come ormone contro insulare, agisce in senso

opposto da un punto di vista biochimico

all’insulina e tale effetto si fa sentire a livello del

tessuto adiposo, del fegato e dei muscoli. A livello

del tessuto adiposo, infatti, l’aumento della

lipolisi, libera in circolo una maggiore quantità di

glicerolo che ,arrivato al fegato, per via

gluconeogenetica, si trasforma in glucosio,

impedendo così ,a quel livello, di far entrare

glucosio dal sangue verso la cellula, anzi, lo

spostamento avviene in senso inverso, dalla cellula

epatica al sangue, contribuendo all’iperglicemia. a

livello dei muscoli e anche di tutte le altre cellule:

si verifica, una maggiore utilizzazione degli acidi

grassi per la fornitura di acetil coenzima A, col

risultato che, risparmiando il glucosio, la glicemia

non si abbassa.

Meccanismo d’azione del Glucagone nel contrastare l’azione

dell’Insulina – Grafico metabolismo intermedio

In parole povere, quanto maggiore è la

quantità di glucagone, maggiore sarà

l’effetto contro insulare che si traduce in un

aumento di R che è il valore della

resistenza, per cui necessita una maggiore

produzione di insulina per contrastare tale

valore di R ;si consideri inoltre che, nel

diabete tipo 2, avviene anche una ridotta

secrezione di insulina, collegata alla

riduzione del patrimonio beta cellulare ed

ecco perché si ha l’iperglicemia.

tutto questo è il risultato finale della minore

produzione dell’incretina GLP1; su questa

perciò noi dobbiamo concentrare tutta

l’attenzione per capire in che modo è

possibile aumentarne la produzione.

tra poco vedremo le diverse modalità che ci

consentono di avere tale risultato e decidere

quale strada conviene seguire.

Difetto della secrezione insulinica nel

diabete tipo 2

La ridotta secrezione insulinica è dovuta alla ridotta

massa delle beta-cellule produttrici d’insulina

Nel diabete tipo2,c’è un difetto della

secrezione insulinica che consiste in

una ridotta secrezione, da mettere in

correlazione con la ridotta massa delle

beta-cellule produttrici di insulina;

si tenga presente che, la riduzione

della massa delle beta cellule, avviene

nel corso di diversi anni, durante i

quali una serie combinata di fattori,

che vedremo nelle prossime slide,

contribuiranno a determinare un

aumento del fenomeno apoptosico.

In questa fase il soggetto non è ancora diabetico, ma solo insulino resistente, per cui ,se il

nostro intervento avviene molto prima, sarà possibile arrestare molto prima questo processo

che, nel tempo, porta al diabete tipo 2 .

basta procedere semplicemente alla determinazione della glicemia e dell’insulinemia a

digiuno in modo da calcolare il valore dell’insulino resistenza.

quanto più ci si allontana verso l’alto dal valore 1, maggiore sarà l’insulino resistenza-

Fatto questo che significa che l’organismo sta producendo più glucagone e ,quindi, sta

producendo, per quanto detto prima, meno GLP1.

Quali le cause della ridotta massa delle β-cellule?

La minore stimolazione

trofica da parte

dell’incretina GLP-1

diminuita nel soggetto con

diabete tipo 2

La maggiore stimolazione

delle beta cellule da parte

del glucosio per la via non

incretino-mediata, oltre a

quella farmacologica dei

secretogoghi

β-Cellule

Glucosio F. Ipoglicemizzanti

AZIONE APOPTOTICA

AZIONE TROFICA

Incretina GLP-1

E’ giunto adesso il momento di

chiarire uno dei punti chiave della

fisiopatologia del diabete tipo 2 e

cioè le cause della ridotta massa delle

beta-cellule, fenomeno questo che

deve essere considerato progressivo

nel tempo e che è possibile bloccare

e invertire, andando a ripristinare il

patrimonio originario.

incominciamo col dire che le

betacellule ricevono sia impulsi

eccitatori che trofici.

Gli impulsi eccitatori sono :l’iperglicemia e i farmaci secretagoghi, capaci di stimolare la

betacellula a liberare insulina, senza però provvedere al suo trofismo,per cui, entrambi ,nel

tempo, portano all’apoptosi di parte del patrimonio beta cellulare. tutto questo accade nei

soggetti insulino resistenti e nei soggetti diabetici trattati con ipoglicemizzanti orali.

un altro elemento che contribuisce a tale fenomeno è la riduzione di produzione

dell’incretina GLP1 ,che ha il compito di provvedere al trofismo delle beta cellule e allo

stesso tempo di inibire anche la proliferazione delle cellule alfa.

si capisce, perciò, da quanto detto che, nel momento in cui si realizzano tali condizioni

appena indicate ,si creano le condizioni favorevoli all’instaurarsi del diabete tipo 2,dal

momento che le cellule beta si trovano a produrre meno insulina e le alfa più

glucagone,contribuendo all’insulinoresistenza di cui abbiamo già parlato nelle slide

precedenti.

Incretina GLP-1

Ruolo chiave nella fisiopatologia del diabete tipo 2

La minore produzione di tale incretina da parte delle cellulle L

è causa di aumento della massa delle α-cellule e della

diminuzione di quelle β.

Le cellule alfa aumentano per mancata inibizione e quelle beta

diminuiscono per mancata stimolazione e aumento

dell’apoptosiGLP-1 attiva la neogenesi β-cellulare in ratti Goto-Kakizaki

Topi diabetici non trattati Topi diabetici trattati con GLP-1

L’incretina GLP1 può essere considerata,

senza dubbi, il primum movens nella

fisiopatologia del diabete tipo 2; la sua

minore produzione va ad aumentare il

patrimonio delle alfa cellule, per mancata

inibizione, con aumento della produzione

di glucagone che ,come ormone contro

insulare , è causa di insulino resistenza;

la stessa incretina va anche a ridurre il

patrimonio beta cellulare per mancata

stimolazione. resta, però, da capire una

cosa importante che non può

assolutamente sfuggire.

Perché si ha una diminuzione di produzione,da parte delle cellule ELLE, dell’incretina

GLP1? Attualmente, ci si limita a dire che tale diminuzione è in rapporto al progredire della

malattia diabetica,per cui, tale evento viene considerato ineluttabile e inspiegabile; la

risposta è, invece, un’altra:la riduzione di produzione dell’incretina GLP1 è dovuta alla

minore stimolazione fisiologica delle cellule ELLE, produttrici di tale incretina,per cui,se

essa viene ripristinata, tutto ritorna come prima, come viene ampiamente dimostrato da

quanto accade nei soggetti diabetici operati di diversione bilio-pancreatica.

Questi soggetti, passano infatti da una condizione di ipoproduzione di GLP1 a quella di

iperproduzione, per cui diventano addirittura ipersensibili all’insulina,portando l’indice di

HOMA a 0,5, la metà del valore che siamo soliti trovare in un soggetto normale, non

diabetico.

Incretina GLP-1

Perché è ridotta nel diabete tipo 2?

La riduzione è dovuta alla minore stimolazione delle

cellule L

La minore stimolazione delle cellule L porta alla minore produzione della GLP1;

resta ,perciò, da chiarire il punto chiave del problema,

quali sono i meccanismi fisiologici di stimolazione delle cellule L e dove s’inceppa tale

meccanismo per cui si passa da una stimolazione fisiologica sufficiente a una stimolazione

patologica che si rivela insufficiente: tutto questo viene illustrato nella prossima slide.

Meccanismi fisiologici di stimolazione delle Cellule L

Stimolazione vagale In rapporto agli stimoli provenienti

dalla masticazione

Stimolazione da contatto in rapporto alla quantità di

cibo che arriva all’ultimo tratto dell’intestino tenue e

colon

Chiariamo quali sono questi meccanismi di stimolazione delle cellule K e L,produttrici

rispettivamente di GIP e di GLP1: il primo stimolo, è quello vagale che è in rapporto alla

masticazione, per cui, quanto maggiore sono gli input a partire dalla masticazione,

maggiore sarà la stimolazione delle cellule incretino produttrici; la seconda stimolazione, è

quella da contatto col cibo.

Si capisce subito che, i cibi privi di scorie, cioè quelli non integrali, venendo assorbiti del

tutto o quasi lungo il percorso intestinale, potranno stimolare poco le cellule L che si

trovano nella parte distale del tenue e nella prima parte del colon,

possiamo dire, perciò, che ogni cibo possiede una sua capacità incretino mimetica che può

essere ridotta in virtù delle caratteristiche del cibo.

Riduzione della stimolazione sia per

via vagale che per contatto

I cibi raffinati riducono gli input provenienti dalla

masticazione e quindi c’è una minore

stimolazione vagale

I cibi raffinati, quanto più privi di fibre (solubili,

insolubili), riducono la quantità di cibo che

arriva alla stazione dove ci sono le cellule

produttrici di GLP-1 (ultimo tratto intestino

tenue e prima parte del colon)

I cibi raffinati, che sono quelli che hanno

subìto manipolazioni da parte dell’uomo,

finiscono col ridurre il numero di input a

partire dalla masticazione e a ridurre

sensibilmente la quota che, per contatto,

andrà a stimolare le cellule ELLE;

un esempio, ci chiarirà bene i termini del

problema:

due persone mangiano le stesse mele con

la differenza che il primo le sbuccia e le

frulla, al contrario del secondo che non le

sbuccia e non le frulla.

Ci si rende subito conto che, chi le frulla, manda un minore numero di input dalla

masticazione e farà arrivare meno cibo all’ultimo tratto;

le due persone hanno mangiato le stesse mele, ma la risposta incretino mimetica è stata

completamente diversa.

si pensi che tale situazione si ripete nel corso della giornata diverse volte,per cui il

risultato finale sarà diverso da caso a caso.

Reversibilità del processo di riduzione dell’incretina GLP-1

L’intervento di diversione bilio-pancreatica ripristina la normale

produzione di GLP-1, perché fa arrivare in tale zona una grande

quantità di cibo che ne stimola la produzione.

L’intervento di diversione bilio-

pancreatica è un intervento di

chirurgia bariatrica, utilizzato nei

grandi obesi. Come si vede dalla

slide, l’ultimo tratto dell’intestino

tenue viene collegato direttamente

allo stomaco, dove ,viene peraltro

interrotta la comunicazione col

duodeno. In questo modo, si crea

una sindrome da malassorbimento

che favorisce il dimagrimento. A noi

tale intervento interessa, in rapporto

al diabete tipo 2, perché esso

determina in tutti i pazienti

diabetici la guarigione.

Avendo avuto modo di osservare qualche soggetto sottoposto a tale intervento, ho potuto

notare che scompare anche l’eventuale ipertensione arteriosa associata e l’iperuricemia, se

presente,con la scomparsa quindi sia delle manifestazioni gottose che delle coliche renali.

studiando, inoltre, il paziente da un punto di vista metabolico, viene fuori che la glicemia si

porta verso i valori bassi della norma, la glicata altrettanto verso il valore di 4, e per finire il

rapporto glicemia insulinemia ,a digiuno, ci dice che l’indice di HOMA è 0,5, dimostrando

così un valore di insulino resistenza bassissimo.

Tutto questo può essere facilmente

spiegato col fatto che quel tipo

d’intervento fa arrivare nell’ultimo

tratto del tenue una grande quantità

di cibo,in parte non digerito, che

stimola intensamente le cellule L

che, in questo modo, passano da

una fase di quiescenza prima

dell’intervento a una fase di

iperstimolazione e di

iperproduzione di GLP1,incretina

nettamente aumentata in tali

soggetti.

Tutto questo ha portato i diabetologi a concludere che, se il paziente viene operato di

diversione bilio-pancreatica, guarisce, altrimenti resta diabetico a vita. Io credo, invece ,che

l’insegnamento che noi dobbiamo trarre è un altro e cioè che se noi facciamo arrivare una

grande quantità di cibo in quella sede,sarà possibile ripristinare la normale produzione di

incretina GLP1, dal momento che si vanno a stimolare le cellule L.

per fare questo è necessario, e questo è intuitivo,utilizzare cibi ricchi di scorie e non

raffinati, in modo da creare una sufficiente stimolazione, per il tramite della via

vagale,attivata dalla masticazione;gli stessi cibi, ricche di fibre, stimoleranno per contatto le

cellule produttrici di incretine, ma sopratutto di GLP1

Alternativa all’intervento di diversione

bilio-pancreatica

L’utilizzo di cibi

integrali ricchi sia di

fibre solubili che

insolubili

Aumento perciò sia

della stimolazione

vagale che quella di

contatto

Un’alternativa all’intervento di diversione bilio-pancreatica è l’utilizzazione di cibi integrali

che obbligano ad una maggiore masticazione e quindi a una maggiore stimolazione vagale,

oltre al fatto che aumenta così anche la stimolazione da contatto;

le fibre solubili, tra cui la pectina,formano un gel che intrappola il cibo che si

rigonfia,ottenendo l’effetto di ridurre l’assorbimento ma, anche ,di veicolare all’ultimo tratto

del tenue molto materiale che, per contatto, va a stimolare la produzione di GLP1 che è la

più potente incretina,proprio per la sua azione sulle cellule alfa; azione, peraltro, indiretta

perchè avviene per il tramite delle cellule delta, produttrici di somatostatina, che, a sua volta,

con meccanismo paracrino,va ad inibire le cellule alfa.

Terapia farmacologica del diabete tipo

2 (sintomatica)

1. Farmaci insulino-sensibilizzanti

(metformina, glitazonici)

2. Farmaci secretogoghi

(Ipoglicemizzanti)

3. Incretino-mimetici (Inibitori

delle dipeptidil-dipeptidasi 4,

analoghi del GLP-1)

4. Insulina

R₅ I₅

R₄ I₄

R₃ I₃

R₂ I₂

R₁ I₁

R₀ I₀

Passiamo adesso ad esaminare la

terapia farmacologica del diabete tipo

2, che, conviene ricordarlo, resta una

terapia sintomatica. Fatto questo

comprensibile dal grafico posto a

destra che fa vedere il rapporto tra il

valore di R, da una parte, che esprime

la resistenza di quel soggetto, e il

valore di I, che indica la quantità di

insulina; in condizioni fisiologiche a

R con 1 corrisponde I con 1 e la

glicemia resta nella norma; a mano a

mano che R aumenta, aumenta anche

I, nel momento in cui, invece, a R non

corrisponde lo stesso valore di I, si ha

l’iperglicemia tanto più alta quanto

maggiore è la differenza tra R e I.

Con i farmaci insulino sensibilizzanti come la metformina ,noi cerchiamo di abbassare R; se

tutto questo non è sufficiente, facciamo aumentare I attraverso i farmaci secretagoghi che

stimolano la cellula beta a rilasciare più insulina. I farmaci incretino mimetici, invece,

bloccando il glucagone, abbassano R, mentre, stimolando la cellula beta, aumentano I

l’insulina, invece,data dall’esterno, aumenta solo I senza intervenire su R.

Come si vede, quindi, la terapia non

risolve il problema, ma si limita a

un’azione sintomatica agendo sia su R

che su I, ma non ripristinando mai la

normale sensibilità e mai la corretta e

sufficiente produzione di insulina.

Bisogna aggiungere che, i secretagoghi,

stimolando la cellula beta al rilascio di

insulina, senza agire però sul trofismo,

nei fatti, facilita l’apoptosi delle cellule

beta e anticipa in questo modo il ricorso

alla terapia insulinica.

Gli incretino mimetici per os, che agiscono inibendo le dipeptil dipeptidasi 4, hanno il

potere di stimolare il trofismo della cellula beta e anche di inibire le alfa, ma, nella pratica, i

risultati sono deludenti e per questo è necessaria una spiegazione convincente; se vogliamo,

invece, avere la possibilità di sfruttarne le potenzialità. Incominciamo col dire che essi

agiscono su un substrato ridotto, come la GLP1, per cui prolungare di poco la vita

dell’incretina serve a poco. Altro discorso, invece, se il farmaco si trova ad agire su un

substrato, le incretine, aumentato, cosa che abbiamo visto avviene nel momento in cui

aumenta la stimolazione vagale e quella da contatto con cibi assolutamente integrali e,

quindi, ad alta capacità incretino mimetica. Per quanto riguarda gli analoghi della glp1

come la liraglutide, i risultati ci sono, ma resta il fatto che resta una terapia sintomatica,

perchè diamo dall’esterno quello che le cellule L dovrebbero produrre fisiologicamente e,

invece ,nel diabete tipo 2 non lo fanno.

Terapia causale che consente la guarigione

del diabete tipo 2

Terapia causale che consente la guarigione

del diabete tipo 2La terapia attualmente, già

sperimentata da tempo per guarire dal

diabete tipo2,è l’intervento di

diversione bilio-pancreatica, perchè

esso consente di stimolare in modo

abnorme le cellule L, produttrici di

incretina GLP1.

In questo modo, la stimolazione

continua e eccessiva delle cellule beta,

porta al ripristino del patrimonio beta

cellulare, oltre al fatto che, la inibizione

costante delle cellule alfa, si traduce in

un blocco nella produzione di

glucagone e in un ridimensionamento

del patrimonio alfa cellulare; a questo

punto, una volta capito il senso di tale

intervento, ci conviene indicare la

strada migliore per simulare tale tipo di

intervento, attraverso la sola terapia

medica e dietetica.

Terapia causale non chirurgica

Consente la guarigione perché:

Ripristina la normale produzione di GLP-1

Riduce la massa α-cellulare e l’iperglicemia

Aumenta la produzione d’insulina, ripristina la

massa delle β-cellule

Terapia causale non chirurgicaConsente la guarigione perché:

Ripristina la normale produzione di GLP-1

Riduce la massa α-cellulare e l’iperglicemia

Aumenta la produzione d’insulina, ripristina

la massa delle β-cellule

La terapia causale, non chirurgica, consente la guarigione perché è in grado di ripristinare

la normale produzione di GLP1, attraverso una corretta stimolazione fisiologica delle cellule

L. 1) attraverso la stimolazione vagale, legata alla masticazione; 2) quella da contatto di cui

più volte abbiamo già parlato; tutto questo consente il ripristino del normale rapporto beta–

alfa cellule, aumentando la produzione di insulina e diminuendo quella di glucagone.


1. Alimentazione priva completamente di cibi raffinati che non stimolano il sistema incretino-mimetico in modo corretto

2. Alimentazione completamente integrale, ricca di fibre (solubili, insolubili) capace di stimolare il sistema incretino- GIP e soprattutto GLP-1 attraverso:

La via vagale

Per contatto diretto


1. Alimentazione priva completamente di cibi raffinati che non stimolano il sistema incretino-mimetico in modo corretto

2. Alimentazione completamente integrale, ricca di fibre (solubili, insolubili) capace di stimolare il sistema incretino- GIP e soprattutto GLP-1 attraverso:

La via vagale

Per contatto diretto

Per poter attuare una terapia causale del diabete tipo 2 ,evitando l’intervento chirurgico,è

necessario seguire un’ alimentazione completamente priva di cibi raffinati, completamente

integrale, ricca di fibre solubili che insolubili, capaci di stimolare il sistema incretinico GIP

e GLP1, attraverso la via vagale e attraverso il contatto diretto.


Alla dieta integrale associare i

farmaci incretino-mimetici per

os (Inibitori delle dipeptil-

dipeptidasi 4). In questo modo

essi amplificano la risposta

incretinica messa in moto dalla

dieta integrale

Risultati: diminuisce la

glicemia e il peso in modo

sensibile, si ripristina il

normale rapporto β-α

cellule (alterato nel

soggetto diabetico)

Può essere conveniente utilizzare il farmaco a pranzo e a cena, un’ora prima dei pasti; si

aggiunga la metformina dopo i pasti. Con questa dieta, che rappresenta il punto chiave per

la terapia causale del diabete tipo2 ,si riesce, nel giro di tre mesi ad ottenere la guarigione,

portando alla norma non solo la glicata e la glicemia ma ,anche, il valore di insulino

resistenza che arriva a 1, come nei soggetti normali. Tale terapia è,per ovvie ragioni, più

lenta rispetto a quella chirurgica che invece realizza una stimolazione abnorme delle cellule

L; quella fisiologica deve trovare il tempo necesario per ripristinare l’equilibrio beta alfa

cellule.

A tale dieta, capace di aumentare

sensibilmente il substrato incretinico,

è possibile aggiungere un incretino

mimetico per os, per amplificarne

l’azione farmacologica;

va detto, subito, che tale farmaco deve

essere somministrato qualche ora

prima del pasto, in modo da consentire

di agire anche sulla fase vagale, che

consente già il rilascio di incretine,

prima ancora che il cibo venga

assorbito.

Diabete Gestazionale R₅ I₅

Neoplasie Diabete Tipo 2

R₄ I₄

Insulino-resistenza con R₃ I₃

Iperinsulinismo R₂ I₂

R₁ I₁

Obesità R ₀.₅ I₀.₅

Ipertensione Essenziale R₀ I₀

Insulino-resistenza ed altre patologie

Come si vede, l’insulino resistenza è al centro di numerose patologie, non solo del diabete

tipo 2; la stessa ipertensione arteriosa che noi etichettiamo come essenziale, è nella maggior

parte dei casi, secondaria a insulino resistenza e perciò va trattata allo stesso modo di

quanto appena indicato per il diabete tipo 2. Lo stesso discorso, vale anche per altre

patologie e, quindi, anche per l’obesità che noi siamo soliti spiegare semplicemente col

calcolo delle calorie, mentre invece deve essere vista come un disturbo dell’omeostasi del

peso che s’intreccia con quello dell’omeostasi glicemica.

Nell’obeso, è il sistema incretinico che non funziona: infatti, nel momento in cui diminuisce

la glp1 si crea, non solo insulino resistenza, ma anche leptino resistenza, e ,quindi ,una

minore produzione di adiponectina che è quella che contribuisce all’omeostasi del peso.

Conclusioni

Valutare la Resistenza Insulinica dei pazienti

mediante l’ HOMA Index, poiché la glicemia

come singolo parametro non è indicativo di

condizioni di prediabete

Instaurare una dieta integrale, si consiglia di

visitare il sito www.diabeteeipertensione.it

Se opportuno associare un incretino-mimetico

per os

Dopo quanto detto, conviene controllare, in tutti i soggetti, non solo la glicemia ma anche

l’insulinemia a digiuno, perchè, dall’indice di HOMA ,che ci dice il valore dell’insulino

resistenza, sappiamo, molto prima, se quel paziente è un potenziale diabetico o no.

Nel caso sia insulino resistente consigliare una dieta assolutamente integrale, in modo da

stimolare correttamente il sistema incretinico e ottenere molto prima il passaggio alla

normo sensibilità all’insulina, evitando che tutto questo crei negli anni la premessa al

diabete tipo 2.

Tale commento alle slide relative al nuovo modello di fisiopatologia del diabete

tipo 2 è stato realizzato dal dott. Ferdinando Carotenuto, medico di base a

Boscoreale-Napoli 3382692965

Date post:	02-Jul-2015
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Fisiopato1 140403034308-phpapp02

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