Laurea Magistrale in Chimica
Laboratorio di Chimica Bioorganica
anno accademico 2015 – 2016
Prima esperienza
Due librerie ortogonali di inibitori della b-secretasi a scaffold diidropirimidinico: sintesi per reazione di Biginelli supportata e valutazione dell’attività biologica.
R3
R1
R2
R1 R2 R3
Pr
F
Cl
Br
I
OH
NH2
SH
NHCOCH3
64 composti: una libreriadi sintesi
Me
Et
i-Pr
P1 P2 P3 203 = 8000 tripeptidi
P1 P100 20100 = 1 x 10130 peptidi
Una libreria di origine biologica, ad es. fagica: 106 – 108 membri
Scheletro (scaffold) non polimerico gruppi funzionali
Introduzione alla chimica combinatoriale
Scheletro polimerico: il gruppo funzionale fa parte del monomero che partecipa alla eteropolimerizzazione.
H2N COOH
R
N
NN
N
NH2
O
HO
HH
HH
PO
O-
HO
O-
NH
N
N
O
NH2N
O
H
HH
HHO
PO
O-
HO
O-
N
NH2
ON
O
HO
HH
HH
PO
O-
HO
O-
NH
O
ON
O
HO
HH
HH
PO
O-
HO
O-
O
H
HO
H
HO
H
OH
OHHH
OH
R
HN COOH
H2NNH2
R
H2NOH
R
Peptidi: variabilità in R
Acidi nucleici: variabilità in base
Polisaccaridi: variabilità in struttura, stereochimica, legame glicosidico
Scheletri polimerici artificiali: peptoidi, poliuree, poliuretani
2+6+12=20 reazioni per 12 composti
Tre reazioni per una libreria di 12 composti
Sintesi in miscela di una libreria composta di una gerarchia di sottolibrerie
A1-4
A1-4
A1-4 A1-4 A1-4 A1-4
B1 B2 B3 B4
A1-4 B1 A1-4 B2 A1-4 B3 A1-4 B4
B1-4
B1-4
B1-4 B1-4 B1-4 B1-4
A1 A2 A3 A4
A1 B1-4 A2 B1-4 A3 B1-4 A4 B1-4
Sintesi in miscela di librerie ortogonali
100 A, 100 B: 10000 composti, 10000 reazioni per la sintesi parallela pura. 202 reazioni in quattro passaggi per la sintesi di librerie ortogonali.
La b-secretasi
O
R NH
R'
H
O O
HO
HO O
Asp
Asp
R NH
R'
H
O O
HO O
Asp
Asp
HO O
NH2
R'
H
O O
O O
Asp
Asp
O
R
HO
-
-
-
Le proteasi aspartiche
Design of potent inhibitors for human brain memapsin
2 (b-secretase). A. Ghosh et al., J. Am. Chem. Soc.
2000, 122, 3522.
2-Amino-3,4-dihydroquinazolines as Inhibitors of BACE-1 (b-Site APP
Cleaving Enzyme): Use of Structure Based Design to Convert a
Micromolar Hit into a Nanomolar Lead. E. W. Baxter et al., J. Med.
Chem. 2006, 50, 4262.
Oral administration of a potent and selective
non peptidic BACE-1 inhibitor decreases b-
cleavage of amyloid precursor protein and
amyloid-b production in vivo. I. Hussain et al.
J Neurochem 2007, 100, 802.
La reazione multicomponente di Biginelli Biginelli P. Derivati aldeiduredici degli eteri acetil- e dossal-acetico, Gazzetta Chimica Italiana, 1893, 23, 360 – 416
