Mutazioni cromosomiche

Processo di cambiamenti che origina cromosomi con struttura alterata

I cromosomi alterati nella struttura possono essere rilevati tramite:

Analisi genetica

Esame al microscopio

Le mutazioni cromosomiche possono causare anomalie nel funzionamento della cellula:

-Anomalie nel numero e nella posizione dei geni

- Geni troncati o ricombinati con pezzi illegittimi

Le mutazioni cromosomiche causano anomalie in

STRUTTURA DEI CROMOSOMI

-Delezioni

-Duplicazioni

-Inversioni

-Traslocazioni

-Trasposizioni

NUMERO DEI CROMOSOMI

-Aneuploidie

-Euploidie Aberranti

DELEZIONIPerdita di segmenti di cromosomi

Se la delezione porta via il centromero il cromosoma acentrico viene perso nelle divisioni cellulari

CAUSE:- Radiazioni ad alta energia (raggi X o γ)- Crossing-over ineguale tra sequenze ripetute

Crossing-over ineguale

duplicazione

delezioneduplicazione

delezione

I 2 cromatidinon sono perfettamente appaiati

Crossing-over ineguale

Sequenze ripetute dirette

Delezione del frammento terminale del braccio corto del cromosoma 5

Sindrome del Cri du Chat

Delezione nella linea germinale di un genitore normale

Sindrome cri du chat: del(5) (p15.2p15.3) con frequenza di1/100.000. Ritardo mentale difetti disviluppo del viso, malformazionidell’apparato gastroinstestinale.I neonati hanno pianto caratteristico

Gli alleli recessivi b e c vengono espressi perche’mancano i corrispondenti sul cromosoma omologo

Alleli pseudodominanti

La pseudodominanza in eterozigosi consente di assegnare la posizione di geni di Drosophila

Mutante “prune”

DUPLICAZIONI

Appaiamento asimmetrico dei cromosomi omologhi

Determinano sbilanciamento genico

Duplicazione del gene Bar in Drosophila

Sindrome dell’X fragile ed espansione delle triplette CGG

Normalmente il gene FMR1 contiene tra 6 e 53 ripetizioni del codoneCGG (ripetizioni di trinucleotidi). Negli individui affetti dalla sindrome dell'X fragile, l'allele FMR1 ha più di 230 repetizioni di questo codone. Questo grado di espansione provoca la metilazionedelle citosine nel promotore del gene FMR1, con conseguente silenziamento dell'espressione della gene FMR1. La metilazione del locus FMR1, che è situato nella banda cromosomica Xq27.3, provoca in quel punto la costrizione e la fragilità del cromosoma X, fenomeno che dà il nome alla sindrome.

La famiglia dei geni delle globine

INVERSIONINon modificano il numero dei geni ma la loro disposizione

(i segmenti cromosomici ruotano di 180°C)

Formazione dell’ansa durante la meiosi

Come si generano le inversioni

Rottura e riunione

Crossing-over fra sequenze ripetute invertite

Effetto delle inversioni sul DNA

Conseguenze di crossing-over nell’ansa da inversione paracentrica e pericentrica

Ricombinanti non vitali

Squilibrio genico

TRASLOCAZIONI

Scambio di segmenti (crossing-over) tra cromosomi non omologhi

Come si generano le traslocazioni

Rottura e riunione

Crossing-over fra sequenze ripetute

Prodotti meiotici

derivanti tra cromosomi

con traslocazione

Traslocazione Robertsoniana

Fusione di bracci lunghi tra 2 cromosomi acrocentrici

Sindrome di Down da traslocazione dei cromosomi 14/21

Sbilanciamento dei prodotti dei geni presenti sul cromosoma 21

Il Cromosoma Philadelphia e la Leucemia Mieloide Cronica (CML)

Marcatore della Leucemia Mieloide Cronica, espansione clonale delle cellule mieloidi. La traslocazione risulta in un riarrangiamento dei geni Bcr/Abl, producendo una oncoproteina di fusione con anormale attivitàtirosin-chinasica non piùregolata

Il Cromosoma Philadelphia

L’oncoproteina Bcr-Abl

Variegatura per Effetto da Posizione

X4