Azioni cerebrali e clinica della dipendenza
da cocaina
Vincenzo Manna
Direttore SPDC DSM
ASL RM 6 FRASCATI (Roma)
1. Psico-patomorfosi in
clinica: il caso Alex C.
2. Cocaina e disturbi mentali
3. Alla ricerca delle comuni
basi psico-patogenetiche
17 Giugno 2016 Villa Rosa - Viterbo
4. il presente e il futuro 4. il presente e il futuro
1. caso clinico:
Alex C.
17 Giugno 2016 Villa Rosa - Viterbo
ETÀ 10 anni 20 30 40
1. caso clinico: Alex C.
Ansia di
separazione
A.D.H.D. a post.
D. U. Sostanze
Sintomi psicotici
Abuso di alcolici
DEPRESSIONE
IPO / MANIACALITA’ STATI MISTI
IMPULSIVITÀ AGGRESSIVITÀ PROBLEMI LEGALI
COCAINA CANNABINOIDI, AMFETAMINE,
MDMA, POLIABUSO
2. cocaina e disturbi mentali
17 Giugno 2016 Villa Rosa - Viterbo
I disturbi mentali inducono le dipendenze ?
Le dipendenze inducono disturbi mentali ?
oppure
Disturbi mentali e dipendenze condividono
meccanismi fisiopatologici
e fattori etio-patogenetici ?
17 Giugno 2016 Villa Rosa - Viterbo
Henry de Toulouse-Lautrec
La buveuse
“Durante questi attacchi di incoscienza
assoluta bevevo,
e Dio solo sa quanto e con quale
frequenza.
Ovviamente i miei nemici
imputarono la pazzia al bere,
piuttosto che il bere alla pazzia.”
Edgar Allan Poe,
Lettera a George Eveleth, 1848
Disturbi mentali e dipendenze da sostanze:
quali relazioni ?
CURRENT SUBSTANCE USE PROBLEMS in acute psychiatric inpatients
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
% None % Current but low SI sx % Current and high SI sx
Bipolar, Depressed Bipolar, Manic Unipolar Schizophrenia/Schizoaffective
Comtois, Ries & Russo 2004
DIAGNOSTIC GROUP: BIPOLAR DEPRESSED
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
None Current Problems,
Symptoms not Substance
Induced
Current Problems and
Substance Induced
Symptoms
Recent Suicide Crisis % Lifetime Suicide Attempt %
Current Substance Use Problems
OR 1.0
Odds Ratios are
adjusted for age, gender,
and ethnicity
OR 2.1***
OR 1.5*
OR 2.5***
*p<.05**, **p<.01, ***p<.001 Comtois, Ries & Russo 2004
DIAGNOSTIC GROUP: BIPOLAR MANIC
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
None Current Problems,
Symptoms not Substance
Induced
Current Problems and
Substance Induced
Symptoms
Recent Suicide Crisis % Lifetime Suicide Attempt %
Current Substance Use Problems
OR 2.2**
Odds Ratios are
adjusted for age, gender,
and ethnicity
OR 2.5***
OR 3.1***
OR 3.4***
*p<.05**, **p<.01, ***p<.001 Comtois, Ries & Russo 2004
USO DI SOSTANZE IN PAZIENTI BIPOLARI
Himmelhoch et al., 1976; Estroff et al., 1985; Mirin et al., 1988;
Brady & Sonne, 1995; Winokur et al., 1995;
Maremmani et al., 2000.
Cocaina
Amfetamine
Stimolanti
Alcol
Cannabinoidi
Sedativi
Oppiacei
Po
lia
bu
so
IPOMANIA
MANIA
STATI MISTI
DEPRESSIONE
COCAINA polvere, neve, dama bianca
EroinaCocaina
(USA) Cocaina
(Olanda)
0
20
40
60
80
100
DIPENDENZA: PREVALENZA FRA I CONSUMATORI
dipendenza
uso
Cohen, 1990; NSDUH, 2003.
PE
RC
EN
TU
AL
E
USA Cocaine abuse
1.7 million Americans
400,000 crack cocaine
abusers
Concentrated in urban
areas and in ethnic and
racial groups
Primary reason for
treatment admission
in African Americans
after alcohol.
(SAMHSA, 2002)
COCAINA DIFFUSIONE IN ITALIA
“In Italia c'è un consumo gigantesco di cocaina, una spaventosa domanda di cocaina".
Già nel 2007 il ministero degli interni usava parole allarmistiche per definire un fenomeno, quello sull'uso delle sostanze stupefacenti e in particolare della cocaina, in preoccupante crescita.
Due milioni di italiani che sniffano - con i giovanissimi in costante aumento - per un costo complessivo di 4,2 miliardi di euro.
I dati del Ministero della Salute sulla diffusione della "polvere bianca" rispetto alle altre droghe svelano un'inversione di tendenza: il consumo è salito negli ultimi 14 anni dell'11,9 per cento, mentre l'uso di eroina è sceso del 17,8 per cento.
Diffusione ed uso
della cocaina in Italia.
Diffusione ed uso
della cocaina in Italia.
Among Clients under treatment on Public Facilities (Ser.T): n. =171.724
(increasing trend, 20.9% new clients)
Cocaine treatments > +230% 1998-2004
Primary drug: 2004: heroin 75.3%, cannab. 13.4%, cocaine 10.5% 2005: heroin 68%, cannab. 14%, cocaine 15%
Secondary drug: 2004: heroin 4.1%, cannabis 32.6%, cocaine 29.5%. 2005: heroin 4.3%, cannabis 31.94%, cocaine 30.1%
Cocaine: 18% (1998), 30.1% (2005) + 12.1 p.ts of percentage
Diffusione ed uso
della cocaina in Italia.
In totale, quindi, 4 su 10 pazienti in carico ai servizi presenta problemi da uso di
cocaina o vera e propria dipendenza.
Questo, in un Paese normale, dovrebbe comportare un adeguamento organizzativo ed operativo dei servizi sanitari, finalizzati alla prevenzione e cura delle dipendenze e dei loro effetti psicopatogeni, orientando verso il superamento dell’anacronistica divisione delle
competenze tra SER.D. e DSM.
Secondo l'indagine Ipsad del CNR (85mila questionari anonimi
nel 2005), due milioni di italiani hanno assunto saltuariamente o continuativamente cocaina nella loro vita, 700mila l'hanno utilizzata almeno una volta nel 2005 e 300mila un po' più frequentemente.
Dati che vanno ad aggiungersi a quelli pubblicati dal PrevoLab, l'osservatorio della regione Lombardia, secondo cui nel 2009 i consumatori italiani di cocaina aumenteranno del 40-50 per cento.
Diffusione e uso della cocaina
Neuroplasticity in Dopamine Transmission
Induced by Cocaine Use
Increased releasability of dopamine (depends on calcium transduction)
Increased post-synaptic dopamine signals (D1 receptors)
Morphological changes to increase synaptic contact
Long-term changes in gene expression
D1 PKA
fos/fra
NAC-1
CREB CaMKII
Homer1a
PPD
DAT
Dopamine
Cocaine
Calcium
VDCC
Bannon et al., 2005; Hope, 1996; Yuferov et al., 2005
Cocaine Alters Gene
Expression Causing Changes
in Glutamate Transmission
Increased GluR1 (enhances Ca++
conductance at AMPA receptors)
Increased Narp (enhances AMPA signaling)
Increased Homer1a (inhibits mGluR 1,5
signaling)
Decreased Homer1bc and mGluR5 (inhibits
mGluR 1,5 signaling)
Increased PPD (dynorphin inhibits
glutamate release)
COCAINA
Brain inset
Cocaine causes euphoria in the short term and addiction in the long term via
its effects on the brain’s limbic system, which consists of numerous regions,
including the ventral tegmental area (VTA) and nucleus accumbens (NAc),
centers for pleasure and feelings of reward; the amygdala and hippocampus,
centers for memory; and the frontal cortex, a center for weighing options and
restraint.
COCAINA
Nestler, E.J., and Malenka, R.C., 2004. The addicted brain. Scientific American 290(3):78-85.
COCAINA
Nestler, E.J., and Malenka, R.C., 2004. The addicted brain. Scientific American 290(3):78-85.
Cocaine causes the neurotransmitter dopamine to build up at the interface
between VTA cells and NAc cells, triggering pleasurable feelings and NAc
cellular activities that sensitize the brain to future exposures to the drug.
Among the activities are increased production of genetic transcription factors,
including D Fos B; altered gene activity; altered production of potentially many
proteins; and sprouting of new dendrites and dendritic spines.
The time courses of cocaine-induced buildup of D Fos B and
cocaine-related structural changes (dendrite sprouting) suggest
that these neurobiological effects may underlie some of the drug’s
1. short-term,
2. medium-term, and
3. long-term behavioral effects.
COCAINA
Nestler, E.J., and Malenka, R.C., 2004. The addicted brain. Scientific American 290(3):78-85.
Diffusion Tensor Imaging 1
Il tensore di diffusione è uno strumento di risonanza
magnetica attraverso il quale si possono costruire
immagini biomediche (DTI, sigla dell'inglese Diffusion
Tensor Imaging) anche tridimensionali, ma di tipo
intrinseco.
Il tensore, cioè, usa il calcolo infinitesimale per
definire nozioni geometriche di distanza, angolo e
volume e studiare le curve di strutture anatomiche
nelle quali una dimensione è di molto maggiore delle
altre due (per esempio i fasci di fibre nervose della
sostanza bianca).
Diffusion Tensor Imaging 2
Le molecole d'acqua in un tessuto biologico non sono libere di
muoversi, a causa della presenza delle membrane biologiche e delle
strutture cellulari e infracellulari, ma proprio per questo nel
complesso si può osservare un'isotropia di tali movimenti:
apparentemente, cioè, le molecole d'acqua non si muovono in una
direzione particolare, ma lo fanno nella medesima misura in tutte e
tre le direzioni.
Invece strutture anatomiche omogenee, come possono essere i fasci
di fibre nervose, presentano un'anisotropia, cioè una peculiare
direzionalità che si riflette nella diffusione delle molecole d'acqua e
che viene per l'appunto sfruttata per creare le immagini 3D del DTI.
Diffusion Tensor Imaging
Diffusion Tensor Imaging
Diffusion Tensor Imaging
I dati provenienti dall'imaging del tensore di diffusione possono
essere usati per eseguire la trattografia all'interno della sostanza
bianca.
Algoritmi per il rilevamento delle fibre possono essere usati per
ricostruire il tracciato di una fibra lungo la sua intera lunghezza
(ad.es. il tratto corticospinale, che invia gli impulsi dei neuroni
motori dalla corteccia motoria fino ai motoneuroni delle corna
anteriori del midollo spinale).
Diffusion Tensor Imaging
La trattografia è un metodo utile per misurare i deficit nella materia
bianca, come quelli dovuti alle malattie demielinizzanti
(adrenoleucodistrofia, SLA, SM) oppure dall'invecchiamento.
Le sue stime dell'orientamento e della forza delle fibre sono
incredibilmente accurate, ed hanno ampie implicazioni potenziali
nel campo delle neuroscienze e neurobiologia cognitiva.
Le applicazioni nella ricerca sul cervello coprono ad. es.
l'investigazione della connettività delle reti neurali in vivo.
COCAINA
COCAINA
Changes in relative regional cerebral bood flow
-0,1
-0,05
0
0,05
0,1
0,15A
mig
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la
An
terio
r
cin
gu
late
Tem
po
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l
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le
Hip
po
ca
mp
us
Orb
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on
tal
co
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x
Ch
an
ge i
n r
CB
F
Detoxified cocaine patients (N = 14)
Comparison subjects (N = 6)
Limbic Activation During Cue-Induced
Cocaine Craving
Childress et al., Am. J. Psychiatry, 156 (1): 11-17, 1999
Changes in subjective responses to a cocaine-related
video among detoxified cocaine patients and cocaine-
naive comparison subjects
-2
0
2
4
6
Co
ca
ine
hig
h
Co
ca
ine
cra
vin
g
Wis
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or
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sh
Wis
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Ho
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oo
d?C
ha
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Detoxified cocaine patients (N = 14)
Comparison subjects (N = 6)
Childress et al., Am. J. Psychiatry, 156 (1): 11-17, 1999
Limbic Activation During Cue-Induced
Cocaine Craving
Cocaine Craving Activates Brain Reward
Structures; Cocaine "High" Dampens Them
Risinger, R.C., et al.Neural correlates of high and craving during cocaine self-administration using BOLD fMRI. NeuroImage 26 (4): 1097-1108, 2005
COCAINE CRAVING AND "HIGH" CORRESPOND WITH OPPOSITE PATTERNS OF BRAIN ACTIVATION Cocaine craving was linked with activation (red areas, top panel), and euphoria with deactivation (blue areas, bottom panel) of the same brain regions according to an fMRI study in which cocaine-addicted participants reported subjective responses during a 1-hour self-administration session. The brain regions affected by craving and high are involved in reward anticipation, emotional response, and control over actions. The insula—a brain structure that seems to translate bodily sensations into emotions—was activated during cocaine-induced euphoria (red area, bottom panel).
Limbic Cortex
Glutamate
Learned Associations
Dopamine
inducing behavioral
and neural plasticity
Basal Ganglia
GABA
Behavioral
Engagement
Social
Exploration
Limbic Cortex
Glutamate
Learned Associations
Dopamine
inducing behavioral
and neural plasticity
Basal Ganglia
Behavioral
Engagement
Paranoia
Craving
ACUTE ADDICTED
Effect of Acute versus Chronic Cocaine
GABA
Aree
prefrontali Corteccia
prelimbica
Danni anatomici e funzionali della
dipendenza da cocaina
prevalenti a livello di
3. . . . alla ricerca di comuni meccanismi
patogenetici. . .
17 Giugno 2016 Villa Rosa - Viterbo
Studi con immagini funzionali
in soggetti bipolari
Stato depressivo Dunn et al. 2002; Drevets et al. 2002; Baxter et al. 1989
Normale
Depresso
RIDOTTA ATTIVITÀ
L DL PFC - V PFC
GANGLI BASALI
CORTECCIA TEMPORALE
AUMENTATA ATTIVITÀ
ACC
AMIGDALA
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Studi con immagini funzionali
in soggetti bipolari
Stato maniacale Rubin et al. 1995; Blumberg et al. 1999; 2000; Goodwin et
al.1997; O’Connell et al.1995
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Normale
Maniacale
RIDOTTA ATTIVITÀ
LD PFC
AUMENTATA ATTIVITÀ
ACC
AMIGDALA
Nel disturbo bipolare, in condizioni eutimiche, risulta
deficitaria la connessione funzionale tra D PFC e V PFC
CORTECCIA
PREFRONTALE VENTRALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONI “CALDE”
(vissuti)
PIANIFICAZIONE EMOTIVA
CINGOLO ANTERIORE
ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI
SFORZI COGNITIVI
AMIGDALA
ASSOCIAZIONE
DELLO STIMOLO
CON PREMIO E
PUNIZIONE
CORTECCIA
PREFRONTALE DORSALE
ELABORAZIONE DI
INFORMAZIONE “FREDDA”
(calcolo, previsione, decisione)
PIANIFICAZIONE COGNITIVA
Frangou Sophia Il ruolo della corteccia prefrontale nel disturbo bipolare In:
Koukopoulos & Sani Eds. La terapia a lungo termine e la ricerca di un
benessere stabile nei pazienti bipolari. AILAS, Roma, 2006.
Schizofrenia e neuro sviluppo Insel T. R. Rethinking Schizophrenia. Nature. 2010 Nov 11; 468 (7321):187-93.
1. Durante lo sviluppo della schizofrenia nei bambini si potrebbe osservare una ridotta
strutturazione delle vie inibitorie e un'eccessiva potatura delle vie eccitatorie
che portano a un alterato l'equilibrio eccitatorio-inibitorio nella corteccia prefrontale.
2. La mielinizzazione ridotta altererebbe la connettività.
3. Sebbene alcuni dati supportano ognuno di questi possibili meccanismi nello sviluppo
neurobiologico della schizofrenia, nessuno ha dimostrato da solo di causare la
sindrome.
4. Il riconoscimento di modifiche nello sviluppo neurobiologico prodromico potrebbe
consentire un intervento precoce in fase di prevenzione o diagnosi precoce nella
psicosi potenziale.
Schizofrenia e neuro sviluppo Insel T. R. Rethinking Schizophrenia. Nature. 2010 Nov 11; 468 (7321):187-93.
1. Lo sviluppo corticale normale comporta la proliferazione, la migrazione, l’arborizzazione (formazione
dei circuiti) e mielinizzazione, con i primi due processi che si verificano per lo più durante la vita
prenatale e gli ultimi due continuano attraverso i primi due decenni post-natali.
2. Gli effetti combinati di potatura dei neuroni e deposizione di mielina sono stati ipotizzati nelle genesi
della progressiva riduzione del volume della materia grigia osservato con neuroimaging longitudinale.
3. In questa riduzione complessiva osservata, le modifiche locali sono molto più complesse.
4. I dati provenienti da studi sull’uomo e sul cervello di primati non umani indicano un aumento della
componente inibitoria e una diminuzione della forza sinaptica eccitatoria che si
verificano nella corteccia prefrontale durante l'adolescenza e la prima età adulta, durante il periodo dei
prodromi e di esordio della psicosi.
Core del Nucleo Accumbens
Core del Nucleo Accumbens
PFC VPFC VPallido v entrale dorsalePallido v entrale dorsale
Area Tegmentale
Ventrale
Area Tegmentale
VentraleAmigdalaAmigdala
PFC DLPFC DLCingoloCingolo
. . . . alla ricerca delle basi psicopatogenetiche. . .
Natural Rewards Elevate Dopamine Levels
0
50
100
150
200
0 60 120 180
Time (min)
% o
f B
as
al D
A O
utp
ut
NAc shell
Empty
Box Feeding
Di Chiara et al.
FOOD
100
150
200
DA
Co
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tra
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% B
as
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ne
)
Mounts Intromissions
Ejaculations
15
0
5
10
Co
pu
latio
n F
req
uen
cy
Sample
Number
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Female 1 Female 2
Fiorino and Phillips
SEX
IL CIBO COME DROGA, ALPES ED. ROMA 2016
…. anche FAD (10 CREDITI) PER LE PROFESSIONI SANITARIE
A physiologic Release of Dopamine
200
250
300
50
100
150
Do
pam
ine (
% C
han
ge)
0 60 120 180 240
Time (min)
Cocaine
Footshock
Sucrose
Nicotine
Alcohol
Core del
Nucleo
Accumbens
PFC Corteccia
Pre- Frontale
dVP Pallido
dorso-
ventrale
VTA Area
Tegmentale
Ventrale Amigdala
estesa Amigdala basolaterale
Subiculum ventrale
MEMORIA
MOTORIA
INDUZIONE
LIMBICA
DOPAMINA
GABA
Glutammato
GABA+
Peptidi
Core del
Nucleo
Accumbens
PFC Corteccia
Pre- Frontale
dVP Pallido
dorso-
ventrale
VTA Area
Tegmentale
Ventrale Amigdala
esterna Amigdala basolaterale
Subiculum ventrale
MEMORIA
MOTORIA
INDUZIONE
LIMBICA
DOPAMINA
GABA
Glutammato
GABA+
Peptidi
INDUZIONE DA
STRESS
Core del
Nucleo
Accumbens
PFC Corteccia
Pre- Frontale
dVP Pallido
dorso-
ventrale
VTA Area
Tegmentale
Ventrale Amigdala
estesa Amigdala basolaterale
Subiculum ventrale
MEMORIA
MOTORIA
INDUZIONE
LIMBICA
DOPAMINA
GABA
Glutammato
GABA+
Peptidi RIEVOCAZIONE
MNESICA
INDUCENTE
Core del
Nucleo
Accumbens
PFC Corteccia
Pre- Frontale
dVP Pallido
dorso-
ventrale
VTA Area
Tegmentale
Ventrale Amigdala
estesa Amigdala basolaterale
Subiculum ventrale
MEMORIA
MOTORIA
INDUZIONE
LIMBICA
DOPAMINA
GABA
Glutammato
GABA+
Peptidi SOSTANZA
INDUCENTE
Images of axial sections obtained with PET, showing DA D2 receptors in nonhuman primates that were
initially tested while housed in separate cages and then retested after being housed in a group. Animals
that became dominant when placed in a group (a) showed increased numbers of DA D2 receptors in
striatum, whereas subordinate animals (b) did not. (c) The levels of cocaine administration in the
subordinate and the dominant animals. Note the much lower intake of cocaine by dominant animals which
possessed higher numbers of DA D2 receptors. The temperature scale was used to code the PET images;
radiotracer concentration is displayed from higher to lower as yellow > red.
Asterisks indicate significant differences in drug intake between groups
Dominant
Subordinate
IndividuallyHoused
GroupHoused
**
S.003 .01 .03 .1
0
10
20
30
40
50
Rei
nfor
cers
(pe
r se
ssio
n)
Cocaine (mg/kg/injection)
Dominant
Subordinate
Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.
Disedonia
vulnerabilità
stress
Schema del circuito cortico-basale
striato
glutammato
corteccia
Substantia nigra,
VTA
output
dopamina GABA
• Apprendimento motorio
• Motivazione
• Omeostasi edonica
• Parkinson / Huntington
• Tics e steretipie
• Disturbo ossessivo-compulsivo
• Schizofrenia
• Tossicodipendenze
. . . . alla ricerca delle basi psicopatogenetiche. . .
LONG-TERM POTENTIATION
Nel 1973 T. V. Bliss e T. Lømo hanno scoperto che l’attivazione sinaptica ripetuta induce un aumento duraturo dell’efficacia della trasmissione sinaptica eccitatoria nell’ippocampo.
Le modificazioni a lungo termine della trasmissione sinaptica sono attualmente considerate il più plausibile substrato biologico per il mantenimento delle memorie esplicite e implicite.
La long-term potentiation (LTP), consiste nella facilitazione a lungo termine della comunicazione fra due neuroni, in seguito all’attivazione prolungata
della sinapsi che li collega.
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
“Quando un assone della cellula A è
vicino abbastanza da eccitare una
cellula B e ripetutamente e
persistentemente prende parte nella
sua scarica, si verificano alcuni
processi di crescita o modificazioni
metaboliche, in una o entrambi le
cellule, cosicché l’efficienza di A di
far scaricare la cellula B è
aumentata.” D.Hebb L’organizzazione del comportamento:
una teoria neuropsicologica (1949)
pre post
sinapsi
sinapsi
A A
A
B
B
LONG-TERM POTENTIATION
LTP
pre post
sinapsi
sinapsi
A A
A
B
B
LONG-TERM POTENTIATION
“Noi poniamo che questi neuroni
vengono alterati in modo permanente
dal fluire dell’eccitamento; oppure se
introduciamo la teoria delle barriere di
contatto, che le loro barriere di contatto
vengono a trovarsi in uno stato di
permanente alterazione…
Questa alterazione deve consistere nel
fatto che le barriere di contatto
diventano più capaci di conduzione,
meno impermeabili.
S. Freud - Progetto di una Psicologia (1895)
”.
LTP
Per indurre LTP sono necessarie
eccitazioni massive e ripetute
“La facilitazione
dipende dalla
Qh che passa
attraverso il
neurone durante
il processo di
eccitamento e
dal numero di
ripetizioni del
processo.”
“Quanto
maggiore la Qh
nel decorso
dell’eccitamento
tanto maggiore
la facilitazione.”
no LTP
LTP
no LTP
INPUT- SPECIFICITY DELLA LTP
“Occorre che in genere ogni neurone abbia parecchie vie di
collegamento con gli altri neuroni, cioè varie barriere di contatto. Da questo fatto dipende la possibilità
della scelta, che è determinata
dalla facilitazione.
È chiaro quindi che la situazione di facilitazione di ogni barriera di
contatto deve essere indipendente da quella di tutte le altre che fanno
parte dello stesso neurone”
”Se la facilitazione fosse ovunque uguale non vi sarebbe
nulla che potrebbe spiegare perché una via dovrebbe
essere preferita.” S. Freud - Progetto di una Psicologia (1895)
. . . . alla ricerca delle basi psicopatogenetiche. . .
LTP AMIGDALOIDEO
memorie
avversative
ansia
attacchi di panico
fobie
. . . . alla ricerca delle basi psicopatogenetiche. . .
LTP CORTICO - STRIATALE
apprendimento motorio
skills e habits
tics
stereotipie
compulsioni
tossicodipendenze
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
DEPOTENZIAMENTO
Il depotenziamento è un fenomeno sinaptico fisiologico essenziale per cancellare tracce superflue
Un alterato depotenziamento può condurre alla stereotipia comportamentale rendendo immodificabile il
comportamento
Il depotenziamento è indotto comunemente da stimolazione sinaptica a bassa frequenza (1-2 Hz per 10-15 minuti)
HFS LFS
LTP depotenziamento
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Il trattamento cronico con cocaina non induce
LTP corticostriatale né potenzia una LTP indotta da
stimoli fisiologici (HFS)
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Il trattamento cronico con cocaina previene
l’estinzione (depotenziamento) di una LTP
precedentemente indotta
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
I recettori D1 mediano gli effetti della cocaina sul depotenziamento sinaptico
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
Evidenze a favore del ruolo della dopamina nella LTP cortico-striatale
L’LTP striatale è bloccata dalla denervazione dopaminergica.
Centonze et al., J Neurophysiol, 1999
L’LTP striatale è bloccata da antagonisti farmacologici dei recettori D1-like.
Calabresi et al., J Neurosci, 2000
L’LTP è assente nei topi mancanti della DARPP-32.
Calabresi et al., J Neurosci, 2000
L’LTP è assente nei topi mancanti dei recettori D1. Centonze et al., J Neurosci, 2003
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
la perdita del depotenziamento dopo
trattamento con cocaina potrebbe essere
correlata alla sensitizzazione dei recettori D1
D1
DA
AC
DARPP-32
P
PKA
agonisti D1
attivatori dell’adenilato ciclasi
inibitori della proteina fosfatasi 1
. . . . alla ricerca di comuni meccanismi patogenetici. . .
4. il presente e il futuro
I danni neuronali della cocaina Negli ultimi anni la ricerca scientifica nel campo delle dipendenze ha
evidenziato come l’uso prolungato di cocaina generi una serie di
danni a livello anatomico e funzionale
nella corteccia cerebrale umana.
Tra le zone maggiormente colpite dall’azione della cocaina ci sono le
aree prefrontali, che rappresentano la sede delle
funzioni cognitive superiori, la capacità di giudicare le alternative e
prendere decisioni, la capacità di autocontrollo
delle azioni e di regolazione delle emozioni.
In accordo con questi dati, la ricerca ha dimostrato che l’uso cronico di
cocaina è in grado di danneggiare in particolare il funzionamento dei
neuroni della corteccia prelimbica.
Queste alterazioni fanno sì che si ricerchi in maniera ossessiva e
compulsiva la cocaina.
Le nuove frontiere :
la tecnica optogenetica
Nel 2013 un’equipe di scienziati statunitensi guidati dal
prof. Bonci è riuscita ad intervenire sulle aree corticali dei
ratti che presentavano alterazioni funzionali indotte dalla
cocaina, ripristinandone la funzionalità compromessa. La
tecnica che ha permesso quest’operazione, è una metodica
avveniristica denominata optogenetica. I ratti trattati
con questo metodo hanno ridotto drasticamente la ricerca
compulsiva di cocaina.
Queste scoperte sono state pubblicate sulla rivista scientifica
Nature e la loro divulgazione ha suscitato grande
attenzione da parte della stampa e della comunità scientifica
internazionale.
Le nuove frontiere :
la tecnica optogenetica
Tale trattamento però non è utilizzabile nell’essere umano,
perchè altamente invasivo.
Partendo da questo studio un gruppo di ricercatori italiani
guidati dal prof. Gallimberti ha messo a punto
un’innovativa modalità di trattamento della dipendenza da
cocaina che si basa sullo stesso principio generale
dell’optogenetica e che opera attraverso la
stimolazione non invasiva delle aree
corticali colpite dall’uso prolungato della sostanza.
Stimolazione Magnetica
Transcranica ripetitiva La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un
metodo magnetico usato per stimolare le piccole
regioni del cervello. Durante una procedura TMS, un
generatore di campo magnetico, o "coil", è posto vicino
alla testa della persona che riceve il trattamento.
La bobina produce piccole correnti elettriche nella
regione del cervello appena sotto la bobina via
elettromagnetica induzione. La bobina è collegato ad
un generatore di impulsi, o stimolatore, che fornisce
corrente elettrica alla bobina.
ETÀ 10 20 30 40 44
Caso clinico: Alex C.
Ansia di
separazione
A.D.H.D. a post.
D. U. Sostanze
Sintomi psicotici
Abuso di alcolici
DEPRESSIONE
IPO/ MANIACALITA’
STATI MISTI
IMPULSIVITÀ AGGRESSIVITÀ PROBLEMI LEGALI
COCAINA
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Alex ha ripreso ad avere contatti, periodici ma costanti, con la
figlia minore. Gode, da allora, di un buon compenso
sintomatologico. Ha iniziato una psicoterapia di sostegno.
Assume con regolarità la terapia prescrittagli. Dichiara di aver
sospeso l’assunzione di cocaina, alcol ed altre droghe. Ha ripreso,
l’attività di venditore e manutentore d’apparecchi elettromeccanici.
Progetta il futuro.
Grazie per l’attenzione !
17 Giugno 2016 Villa Rosa - Viterbo