Carcinosi peritoneale sincrona da carcinoma colorettale:

citoriduzione, HIPEC e chemio-terapia sistemica tra entusiasmi e

scetticismi

Quale chemioterapia sistemica?

Dott. Giuseppe Colosini

U.O. Oncologia Ospedale Manerbio

Az. Ospedaliera Desenzano D/G

L’innovazione nell’organizzazione e nell’assistenza in Chirurgia-3° Convegno congiunto della società lombarda triveneta di chiururgia

Desenzano, 11 maggio 2012

La carcinosi peritoneale: malattia metastatica?

• La carcinosi peritoneale viene definita come la diffusione e l’impianto di cellule neoplastiche nella cavità peritoneale risultante in accumuli di tessuto tumorale che coinvolgono il peritoneo parietale, pelvico e diaframmatico e la superficie di rivestimento degli organi contenuti nella cavità addominale.

CARCINOSI PERITONEALE DA CA COLORETTALE

• - 10%- 30% sincrona a tumori gastrointestinali• - 25%- 35% metacrona (recidiva intraperitoneale)• - Sopravvivenza mediana 6 mesi• - Chemioterapia: 50%di risposte obiettive con

sopravvivenza globale di 15-18 mesi• - 50% di tossicità di grado III-IV!

• Peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer.Jayn et al. Br. J Surg 2002.

CARCINOSI PERITONEALE DA CA COLORETTALE

• La carcinosi peritoneale rappresenta una modalità di disseminazione del Ca colon-rettale

• Può essere presente senza coinvolgimento linfatico o metastasi a distanza

• Può essere presente associata a «early» stage o a neoplasia con scarsa aggressività biologica.

• Peritoneum as the first-line of defence in carcinomatosis. • Paul H.Sugarbaker. Editorial Jornal of surgical oncology 2007

Quali scenari diagnostici?

• Carcinosi peritoneale sincrona da ca colon-retto:

1. - Diagnosi pre-operatoria

2. - Riscontro intra-operatorio (in urgenza!)

3. - Carcinosi peritoneale sincrona con metastasi epatica (unica o multiple)-stadio IV

Carcinosi peritoneale, sincrona (diagnosi pre-operatoria strumentale).

• Il riscontro pre-operatorio di carcinosi peritoneale obbliga a una valutazione della possibilità di affrontare una chirurgia con intento radicale.

• La peritonectomia è concettualmente molto lontana dal debulking: rimane essenzialmente un intervento di citoriduzione, ma con l’obiettivo reale di asportare la malattia fino ad Ro.

• La valutazione diagnostica richiede la valutazione del PCI (Peritoneal Cancer Index), medinate TAC e PET total body ed eventuale VLS

Parametri necessari per decisione terapeutica ottimale medica e chirurgica

• La valutazione del PCI non può prescindere da:• Identificazione del tipo istologico della neoplasia

• Ca mucinoso• Grading, • Espressione di EGFR con ricerca delle mutazioni dei codoni 12

e 13 del K-ras + B-RAF per il cod. 61, elevazione del CEA, Ca 19-9 e Ca 125, Ca 15-3)

• Performans status • Età ( ≤ 70 ≥ 70 anni)• Presenza di patologie associate o pregresse• L’esistenza di esiti di precedenti interventi chirurgici

Parametri clinici determinanti per la scelta terapeuticaParametri clinici determinanti per la scelta terapeutica

PAZIENTE TUMORE

TERAPIA

Età

PS

Comorbid.

Resecabilità

Sintomi

Estensione

Clinica

Efficacia tossicità costi

La Chirurgia citoriduttiva è la prima istanza terapeutica per Carcinosi sincrona limitata

• In assenza di metastasi intra-epatiche o di metastasi polmonari, l’assenza di comorbilità gravi (ECOG ≤ 2) , l’assenza di ascite, istologia nota con immunofenotipo e PCI favorevole (≤ 19) si può procedere per una citoriduzione chirurgica in prima istanza o dopo CT di induzione con 3 cicli (scelta individualizzata)

• Per citoriduzione si intende l’asportazione chirurgica di tutto il peritoneo colpito da carcinosi e degli organi da essa coinvolti.

• A seguire chemioterapia adiuvante

Carcinosi peritoneale sincrona limitata

Carcinosi peritoneale limitata, sincrona

PCI ≤ 19

Non malattia extraperitoneale

Non ascite

ECOG ≤ 2

Età ≤ 70 anno

Citoriduzione chirurgica

O citoriduzione con sCT x 3 o 4 cicli e poi se non PD si procede con Peritonectomia

A seguire CT adiuvante FOLFOX IV

Individualizzata scelta di far seguire HIPEC

Residui neoplastici fino a 5 mm e cellule neoplastiche disperse in peritoneo durante la procedura chirurgica si possono bonificare con chemioterapia ipertermica intraoperatoria con Cisplatino e Mitomicina (Sugarbacker)

Carcinosi peritoneale sincrona ( riscontro intra-operatorio).

• Il riscontro di carcinosi peritoneale durante l’intervento chirurgico, obbliga a considerare la possibilità di affrontare la scelta di una chirurgia citoriduttiva completa (Ro) con le stesse considerazioni già segnalate.

• Se l’intervento avviene con procedura VLS diventa un momento diagnostico iniziale con possibilità di differire la scelta di chirurgia laparotomica, effettuato l’adeguato staging precedentemente indicato.

• Si può considerare la scelta di una terapia neoadiuvante per 3 o 4 cicli prima dell’intervento

Quando una chemioterapia primaria?

• Situazione di carcinosi sincrona avanzata, non operabile per il rischio di solo debulking senza vera citoriduzione completa (PCI ≥ 19), presenza di ascite

• Presenza di metastasi epatiche al momento non resecabili.

• Stato di decadimento delle condizioni generali (PS > 2) con rischio di complicanze maggiori post-operatorie.

• Un terapia chemio-antiblastica sistemica può migliorare le condizioni generali del paziente e rendere possibile una chirurgia per patologie a istotipo particolarmente chemiosensibile (in genere K-ras Wilde tipe), ottenuta una evidente regressione della patologia in soggetti giovani

Terapia medica (chemioterapia e farmaci biologici)-quale ruolo?)

• Risulta efficace nel prolungare la sopravvivenza di pazienti con tumore avanzato o metastatico.

• La somministrazione del trattamento alla diagnosi presenta dei vantaggi rispetto alla somministrazione al momento della comparsa dei sintomi sia in termini di sopravvivenza che di qualità della vita

• (Livello di evidenza I).• Non si osservano differenze di risposte in relazione

all’età del paziente.

Clinical Implications of the Genetic Mutations

• "Molecular and genetic profiling of colorectal cancers," they add, "may establish a gene signature that is predictive of a propensity for peritoneal carcinomatosis colorectal cancer and may lead to selection of alternative adjuvant or advanced disease management strategies" for these patients.

• (J Clin Oncol 2011. Maurie Markman, MD; Chief Editor: Bruce Buehler, MD   )

Colorectal Cancer and KRAS/BRAF 

• Approximately 30% to 50% of colorectal tumors are known to have a mutated (abnormal) KRAS, indicating that up to 50% of patients with CRC might respond to anti-EGFR antibody therapy.

• However, 40% to 60% of patients with wild-type KRAS tumors do not respond.[3]

• Data from retrospective studies suggest that mutated BRAF, which is present in 5% to 10% of tumors, can also affect response to these agents, especially in patients with wild-type KRAS.[4, 5]

• KRAS mutation status is determined via PCR analysis of formalin-fixed, paraffin-embedded block, unstained slides, or fresh snap frozen biopsy tissue for the presence of a mutation in codons 12, 13, or 61 of the KRAS gene on chromosome 12.

• BRAF V600E mutation status is also determined via PCR analysis of formalin-fixed, paraffin-embedded tissue.

Fattori prognostici-predditivi

Predictive of efficacy• EGFR

• Immunohistochemistry (IHC) detection• Fluorescence in situ hybridization (FISH) detection• Gene mutations• Gene expression levels/ profiling• Gene polymorphisms• EGFR ligands

Predictive of resistance• KRAS gene mutations• BRAF gene mutations• PIK3CA mutations• Loss of PTEN

Cetuximab vs BSC - Overall SurvivalPhase 3 Jonker-Karapetis, NEJM 2008

Cetuximab associated with improved overall survival among patients with wild-type KRAS tumors but not among those with mutated KRAS tumors.

The difference in treatment effect according to mutation status was significant (test for interaction, P = 0.01).

mutated KRAS wild type KRAS

median 4.8 mos median 9.5 mos

HR for death = 0.55

NCIC CTG C0.17 trial; Karapetis C et al, NEJM 2008

KRAS data in first line treatment of mCRC

Res

pons

e ra

te (

%)

0

10

20

30

40

50

60

70

CRYSTALKRAS wt

OPUSKRAS wt

FOLFIRI(n=176)

FOLFOX(n=73)

cetuximab + FOLFIRI

(n=172)

cetuximab + FOLFOX

(n=61)

59

3743

61

cetuximab + chemotherapyChemotherapy alone

43% risk reduction for progression

32% risk reduction for progression

CRYSTAL study (KRAS wild-type)

OPUS study (KRAS wild-type)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Time (months)

PF

S

HR=0.68

HR=0.57

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Time (months)

PF

S

cetuximab + FOLFIRIFOLFIRI

cetuximab + FOLFOXFOLFOX

PF

S e

stim

ate

PF

S e

stim

ate

Quale combinazione terapeutica?

• Selection of oxaliplatin or irinotecan as part of cytotoxic backbone upfront in metastatic disease is based primarily on toxicity profile

• Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in randomized clinical trials using both FOLFOX and FOLFIRI cytotoxic backbones has been improved only in those patients with KRAS wild-type tumors

• Anti-EGFR antibody therapy should be given only to patients with KRAS wild-type tumors

• Addition of bevacizumab to irinotecan, fluorouracil, and leucovorin (IFL) significantly improved the response rate, overall survival, and progression-free survival

Hazard Ratio = 0.54, P < 0.001Median PFS: 10.6 vs 6.2 mosPFS at 6 mos: 73% vs 53%PFS at 1 yr: 40% vs 21%

20

0 10 20 300

80

100

40

60

Progression-Free Survival, mos

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al,

%

Treatment Group

IFL + PlaceboIFL + Bevacizumab

Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004; 350:2335.

IFL + Bevacizumab Increases Progression-Free Survival by 4.4 Months

Hazard Ratio = 0.66, P < 0.001Median Survival: 20.3 vs 15.6 mosSurvival at 1 yr: 78% vs 63%Survival at 2 yrs: 42% vs 29%

Survival, mos

Su

rviv

al,

%

20

200 10 30 400

80

100

40

60

Treatment Group

IFL + PlaceboIFL + Bevacizumab

Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004; 350:2335.

IFL + Bevacizumab Increases Overall Survival by 4.7 Months

Ince et al. JNCI 2005; Roche data on file

Bevacizumab (Avastin): efficacia indipendentemente dallo status di KRAS

13.6 19.9 17.6 >27.7

HR=0.58(95% CI: 0.34–0.99)

HR=0.69(95% CI: 0.37–1.3)

0 5 10 15 20 25

Months Months

0 5 10 15 20 2530

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Prop

orti

on s

urvi

ving

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Prop

orti

on s

urvi

vingp=0.25 p=0.04

IFL + Avastin IFL + placebo

KRAS mutant (n=78, 34/44)

KRAS wild-type (n=152, 67/85)

Overall Survival for First-line Combination Regimens

5-FU/LV (Saltz)

5-FU/LV (Douillard)

5-FU/LV (de Gramont)

IFL (Goldberg)

IFL (Saltz)

FOLFIRI (Douillard)

FOLFOX (de Gramont)

FOLFOX (Goldberg)

IFL+ Bevacizumab

FOLFOX/FOLFIRI + MoAbs

0 5 10 15 20 25Median OS (months)

?

Carcinoma Colorettale MetastaticoEvoluzione della Terapia Medica

6

9,5

12,1

14,5

20

2,53,4

56 6,2

8,7

>20

11,5

0

4

8

12

16

20

24

Solosupporto

FU bolus FU-FA bolus FU-FA ic FU-FA bolus& ic

FU-FA conIrinotecan oOxaliplatin

CT e unanticorpo

Sopravvivenza (OS)

Sopravvivenza senzaprogressione (PFS)

Mesi

dal 1993 al 2008 (~15 anni)

VOLUME 25 ! NUMBER 13 ! MAY 1 2007

JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY -O R I G I N A L R E P O R T

Phase III Trial of Infusional Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan (FOLFOXIRI) Compared With Infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan(FOLFIRI) As First-Line Treatment for Metastatic Colorectal Cancer: The Gruppo Oncologico Nord OvestAlfredo Falcone, Sergio Ricci, Isa Brunetti, Elisabetta Pfanner, Giacomo Allegrini, Cecilia Barbara, Lucio Crino`, Giovanni Benedetti, Walter Evangelista, Laura Fanchini, Enrico Cortesi, Vincenzo Picone, Stefano Vitello, Silvana Chiara, Cristina Granetto, Gianfranco Porcile, Luisa Fioretto, Cinzia Orlandini, Michele Andreuccetti, and Gianluca Masi

10th World Congress on Gastrointestinal CancerBarcelona, Spain

June 25 – 28, 2008

FIRST-LINE TREATMENT OF METASTATIC COLORECTAL CANCER (MCRC) WITH FOLFOXIRI (IRINOTECAN, OXALIPLATIN AND INFUSIONAL 5FU/LV) IN COMBINATION WITH BEVACIZUMAB (BV): A PHASE II STUDY BY THE G.O.N.O. GROUP.

Gianluca Masi 1, Fotios Loupakis 1, Giacomo Giulio Baldi 1, Lorenzo Fornaro 1,Irene Stasi 1, Enrico Vasile 1, Andrea Ciarlo 2, Donata Cavaciocchi 2, Angelo Di Leo 2, Martina Puglisi 3, Marika Ciprotti 3, Domenico Amoroso 4, Elena Fea 5, Samanta Di Donato 6, Alfredo Falcone 1,7

1. Azienda USL-6, Division Of Medical Oncology, Livorno2. Misericordia e Dolce Hospital, Division Of Medical Oncology, Prato3. Dipartimento Di Medicina Sperimentale e Patologia, Oncologia Medica, Università La Sapienza, Roma 4. Versilia Hospital, Division Of Medical Oncology, Lido Di Camaiore5. S. Croce e Carle Hospital, Division Of Medical Oncology, Cuneo6. S. Chiara Hospital, Division Of Medical Oncology, Pisa7. Department Of Oncology University Of Pisa

Abstract n. 211.00

Quali scelte abbiamo oggi?

1. Doublet chemotherapy (FOLFIRI, FOLFOX)

2. FOLFIRI + bevacizumab

3. FOLFIRI+ cetuximab

4. FOLFOX + bevacizumab

5. FOLFOX + cetuximab

6. Single agent (capecitabine or 5-FU)

7. Triplet chemotherapy (FOLFOXIRI)

8. FOLFOXIRI +bevacizumab

9. FOLFOXIRI + Cetuximab

Quali criteri per la scelta di una chemioterapia sistemica?

• L’uso della moderna Chemioterapia a due o tre farmaci, si associa ad una significativa risposta del tumore primario e alla riduzione delle sue complicanze (Poultsides 2009).

• Possibilità di giungere a una chirurgia resettiva di metastasi epatiche ed i citoruduzione completa.

• Valutare i rischi di complicanze da farmaci monoclonali (ipertensione e tromboembolismo o perforazione da antiangiogenetici, diarrea e dermatite da anti-EGFR, ecc)

• Durata prevista della terapia (induzione pre-operatoria? Terapia con intento palliativo?)

• Costi dei farmaci e beneficio ottenibile.

Conclusioni personali:

• Una terapia antiblastica con scopo citoriduttivo iniziale, può migliorare lo stato generale del paziente.

• Per la nostra limitata esperienza, preferiamo lo schema a maggior vantaggio in termini di rapida risposta, con tre farmaci (FOLFOXIRI o XELOXIRI) schema Falconi anche modificato adattando il dosaggio inziale alla situazione clinica del paziente, per ridurre effetti collaterali maggiori (diarrea e disidratazione), con progressivo incremento della dose.

• Evitiamo Bevacizumab per il maggior rischio di complicanza e le difficoltà per eventuale chirurgia d’urgenza.

• Potremmo introdurre l’anti-EGFR se documentato Kras e BRAF Wild tipe, informando il paziente dei possibili effetti collaterali.

Grazie per l’attenzione

Tramonto padano

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Tramonto padano