Epi 8 - Gli Studi Sperimentali - CT

7/28/2019 Epi 8 - Gli Studi Sperimentali - CT

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GLI STUDI SPERIMENTALI

Igiene, Epidemiologia e Sanit PubblicaDip. Medicina Sperimentale ed Applicata

Universit degli Studi di Brescia


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CLASSIFICAZIONE DEGLI STUDI

EPIDEMIOLOGICI

STUDI

OSSERVAZIONALI

STUDI

SPERIMENTALI

DESCRITTIVI

TRASVERSALI

CASO-CONTROLLO

A COORTE

SPERIMENTAZIONI

CLINICHE (RCT)

SPERIMENTAZIONI

SU COMUNITA

SPERIMENTAZIONI

SUL CAMPO


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OBIETTIVI DEGLI STUDI EPIDEMIOLOGICI

STUDI SPERIMENTALIValutare gli effetti di un nuovo trattamento

su di un gruppo di soggetti o in una comunit

STUDI ANALITICI (studi eziologici)Analizzare associazioni tra fattori di rischio

(determinanti) o fattori protettivi e la patologiain studio

STUDI DESCRITTIVI

Descrivere un fenomeno morboso o unacondizione di interesse in una comunit


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TIPI DI STUDI EPIDEMIOLOGICI IN RELAZIONE

ALLA CRONOLOGIA DELLOSSERVAZIONE

Inizio dello

studio

1Inizio

esposizione

2

Inizio

esposizione

Inizio

malattia

Inizio

malattia

3

Inizio

esposizione

Inizio

malattia1e 2=studi prospettici

3=studi retrospettivi


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DISEGNO DELLO STUDIO IN BASE AL TIPO DI FATTORE

Braccio di controllo

Randomizzazione

Fattore in studio

protettivo di rischio

Studi sper imentali Studi osservazional i Studi osservazional i

RCT Non RCT

Nessun braccio di controllo

Non randomizzazione


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ESEMPI DI STUDI SPERIMENTALI E OSSERVAZIONALI IN

BASE AL TIPO DI FATTORE IN STUDIO

Fattore protettivo Fattore di r ischioFarmaci: - RCT

- Studi sperimentali non RCT- Studi osservazionali (farmaco-

epidemiologia)

Vaccini: - RCT- Studi sperimentali non RCT- Studi osservazionali

Screening: - RCT- Studi sperimentali non RCT- Studi osservazionali

Interventi di comunit(clorazione e fluorazionedellacqua, riduzione delle polveri fini nellaria, ecc.):

- Studi sperimentali non RCT

- Studi osservazionali

Fattori dellindividuo:

- stili di vita (fumo, alcol, dieta)

- fattori endogeni (genetici,costituzionali)

Fattori ambientali:

- agenti microbici (virusepatitici, Helicobacter)

- agenti chimici (cancerogeni,tossici, distruttori endocrini)

- agenti fisici (radiazioniionizzanti, campielettromagnetici)


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STUDI SPERIMENTALI IN

MEDICINA PREVENTIVA

PREVENZIONE PRIMARIA

Vaccinazioni Clorazione dellacqua Fluorazione dellacqua

Somministrazione di vitamine Dieta Esercizio fisico

PREVENZIONE SECONDARIA

Screening neonatali (fenilchetonuria) Screening oncologici Screening dellipertensione arteriosa, del rischio

cardiovascolare, del diabete mellito, dellipercolesterolemia,ecc.


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LA QUALITA DELLEVIDENZA SCIENTIFICA

NELLA RICERCA MEDICA

METAANALISI

TRIAL (RCT)

STUDI EPID.CASO-CONTROLLO

STUDI EPID. COORTE

STUDI EPID. DESCRITTIVI

REVISIONICRITICHE

OSSERVAZIONI CLINICHE

STUDI SPERIMENTALI SULLANIMALE

SCIENZE DI BASE


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OBIETTIVI DEGLI STUDI

SPERIMENTALI

Paragonare l'efficacia di due o pi trattamentiterapeutici (Sperimentazione clinica).

Valutare l'efficacia di un intervento di prevenzioneo di rimozione di fattori di rischio su un gruppo di

persone (Sperimentazioni sul campo).

Valutare l'efficacia di un intervento di prevenzioneo di rimozione di fattori di rischio su intere

popolazioni (Sperimentazioni di interventocomunitario).


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LE MISURE DI ASSOCIAZIONE IN MEDICINA

Un fattore causa di una malattia se la sua presenzaaumenta il rischio (probabilit) di sviluppare la malattia =fattore di rischio. Per le malattie infettive il fattore causale lagente patogeno.

Un fattore di rischio pu aumentare il rischio di sviluppareuna malattia solo in presenza di altri fattori (co-fattore oconcausa)

Un fattore protettivonei confronti di una malattia se lasua presenza diminuisce il rischio (probabilit) di svilupparela malattia = fattore di protezione.

Un fattore protettivo pu ridurre il rischio di sviluppare

una malattia solo in presenza di determinati fattori di rischio


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LE MISURE DI ASSOCIAZIONE IN MEDICINA

Rapporto tra rischi = rischio relativo (RR)Rapporto tra tassi di incidenza, mortalit,

sopravvivenza, ospedalizzazione, ecc. = rischio

relativo (RR)Rapporto tra casi osservati e attesi = SMR (rapporto

standardizzato di mortalit/morbosit) = rischio

relativo

Odds ratio = rapporto degli odds (OR).


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RISCHIO ASSOLUTO E RELATIVO: DEFINIZIONI

Rischio (assoluto) = incidenza cumulativa = esprime la

probabilit di sviluppare la malattia in un determinato arcodi tempo.

Es.: un individuo ha un rischio del 20% di sviluppare un eventocardiovascolare ischemico in 10 anni (rischio coronarico) inrelazione alla sua et, sesso, abitudini fumatorie, pressione arteriosa,

presenza di diabete mellito e livello di colesterolemia totale.

Rischio relativo = esprime il rischio di sviluppare unamalattia in presenza di un determinato fattore di rischio (oprotettivo) rispetto alla sua assenza. I soggetti che hanno un

determinato fattore si dicono esposti, e quelli che non lopresentano si dicono non esposti.

Es.: un individuo con il diabete mellito ha un rischio di sviluppare unevento coronarico circa 2 volte maggiore rispetto a quello di unsoggetto senza diabete, a parit di tutti gli altri fattori.


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RISCHIO ASSOLUTO E RISCHIO RELATIVO:

MODALITA DI CALCOLO

Rischio (assoluto) ( R) = (N di eventi in un determinatointervallo di tempo) / (popolazione a rischio allinizio delperiodo di osservazione).

Es.: su 10 bambini suscettibili che vengono a contatto con un bambinoaffetto da morbillo, 9 sviluppano la malattia entro 2 settimane: il rischiodi contrarre il morbillo tra i contatti non immuni : 9/10 = 90%.

Rischio relativo(RR) = (Incidenza cumulativa o tasso diincidenza negli esposti) / (Incidenza cumulativa o tasso di

incidenza nei non esposti).Es.: il rischio di eventi coronarici a 10 anni risultato essere del 20%tra soggetti maschi di 50+ anni con il diabete mellito e del 10% trasoggetti della stessa et e sesso, appartenenti alla stessa popolazione,non diabetici ma confrontabili con i diabetici per tutti gli altri fattori di

rischio. RR = R1 / R0 = 20% / 10% = 2.


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RISCH IO RELATIVO IN PRESENZA DI UN

FATTORE PROTETTI VO

Si consideri una popolazione di bambini alcuni dei qualisono stati sottoposti ad una vaccinazione (= esposti, Esp+) per una specifica malattia mentre gli altri non sonostati vaccinati (= non esposti, Esp -). stato quindi

seguito leventuale sviluppo della malattia in studio neltempo. I risultati sono:

M + M -

Esp + 2 998 1000

Esp - 20 980 1000

22 1978 2000


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RISCH IO RELATIVO

La formula per il calcolo del rischio relativo (RR) :

e cio = 0,1.

Gli esposti alla vaccinazione si sono ammalati con unafrequenza 10 volte minore rispetto ai non vaccinati.

2 / 1000

20 / 1000

a / (a+b)

c / (c+d)

M + M -

Esp + a b a + b

Esp - c d c + d

a + c b + d N


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I NTERPRETAZIONE DEL RISCH IO RELATIVO

Il rischio relativo (RR) il rapporto tra lincidenza dellamalattia tra gli esposti e lincidenza tra i non esposti.

RR = 1 significa che non vi differenza di incidenza dimalattia tra esposti e non espostiRR = 2 significa che gli esposti hanno una incidenza(rischio) doppia di malattiaRR = 1 / 4 = 0.25 significa che gli esposti hanno una

probabilit 4 volte minore di sviluppare la malattia(lesposizione protettiva)


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I TRIAL RANDOMIZZATI

CONTROLLATI (RCT)


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PROGETTO

DI UN RCT

popolazione in studio

selezione con

criteri definit i

potenziali

partecipantinon partecipanti

partecipanti

invi to

randomizzazione

non partecipanti

trattamento controllo

COMITATO

ETICO


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CARATTERISTICHE DEI TRIAL

RANDOMIZZATI CONTROLLATI (RCT)

intervento dei ricercatori: controllo delle condizioni sperimentali(in particolare dellesposizione)

braccio di controllo: per confrontare gli esposti (trattati) con ungruppo di non esposti (non trattati)

randomizzazione: garantisce la confrontabilit tra i due gruppiperch li rende simili tra loro quanto a composizione dei fattorinoti e non noti: si minimizza cos il possibile confondimento

disegno prospettico: intervallo temporale tra trattamento e outcome

cieco/doppio cieco: assenza di interferenze dovute allaconsapevolezza del trattamento somministrato o ricevuto


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RCT DI DIM ISSIONE OSPEDAL IERA PRECOCE DOPO

I INFARTO M IOCARDICO ACUTO (IMA)

Pazienti con IMA (507)

Senza complicazioni (179) Con complicazioni, esclusi (328)

Randomizzati (80) Non inclusi nello studio

(99)

Dimissione precoce (40) Dimissione tardiva (40)

Esiti:

Morti: 0

Nuovamente ricoverati: 6

Reinfartuati: 0

Con angina: 3

0

10

5

8 Topol et al., 1988, WHO 92327

PRINCIPI ETICI PER GLI STUDI


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PRINCIPI ETICI PER GLI STUDI

SPERIMENTALI

Devono esistere valide ragioni scientifiche per ritenere che il

nuovo trattamento sia pi efficace di quelli impiegati fino a quel

momento, senza per unevidenza conclusiva della superiorit

del nuovo trattamento.

Deve esserci il consenso informato in forma scritta del

paziente

Se durante lo svolgimento dello studio emerge (dallo studio

stesso o da altre fonti) che un trattamento sia

inequivocabilmente meglio di un altro, o che uno dei trattamenti

causi effetti avversi in misura superiore allaltro, la

sperimentazione deve essere interrotta immediatamente


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RCT: CIECO E DOPPIO CIECO

La non conoscenza della composizione dei duegruppi dello studio deve riguardare:

I soggetti stessi che partecipano allo studio,quando possibile

Lo sperimentatore e mediciche valutano gli

esiti: sempre.La valutazione dei risultati dovrebbe avveniresecondo criteri diagnostici o test oggettivi


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I L CIECO NEGLI STUDI SPERIMENTALI

Tipo di cieco Fase dello

studio

Soggetto

Singolo

Doppio

Triplo

Assegnazione

Assegnazione +trattamento efollow-up

Assegnazione +Trattamento efollow-up +analitica

Soggetto trattato

Soggetto trattato+ Osservatore

Soggetto trattato+ Osservatore +Analista


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Perplacebo(letteralmente dal latino piacer) si intende unaqualsiasi sostanza innocua o un qualsiasi intervento nonfarmacologico privi di efficacia terapeutica.

il placebo deliberatamente somministrato alla persona cheeventualmente acconsente ad assumerlo come alternativa ad un

trattamento attivo di cui si voglia sperimentare lefficacia o lasicurezza.

Luso del placebo quindi legittimo solo a scopo sperimentale e soloin presenza del consenso informato del paziente.

Secondo la Dichiarazione di Helsinki, inoltre, luso del placebo legittimo solo se non vi siano trattamenti di provata efficacia per lasituazione clinica soggetta a sperimentazione, a meno che non visiano importanti ragioni metodologiche adeguatamente vagliatenellinteresse del paziente e sempre che il paziente non corra seri

rischi di danni irreversibili.

RCT: IL PLACEBO


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EFFETTO PLACEBO: UN "VERO" AIUTO

PER LA CURASCOPERTE LE MODALIT CHIMICHE DELL'EFFETTO PLACEBO

"I farmaci e gli stimoli psicosociali (per esempio le suggestioni verbali del medicoverso il paziente) agiscono con gli stessi meccanismi". Cos Fabrizio Benedetti,

professore di Neuroscienze all' Universita' di Torino) illustra la sua ultima ricercapubblicata su Nature Medicine che far parte della lettura che terr al Congresso

Internazionale di psiconeuroendocrinoimmunologia."I farmaci agiscono tramite il legame a recettori specifici, la cui attivazione producesia effetti terapeutici che effetti collaterali negativi. Gli stimoli psicosociali,attraverso meccanismi di condizionamento e di anticipazione, sono in grado diattivare specifiche sostanze (ad es. le endorfine nel caso del dolore, la dopamina nel

caso della malattia di Parkinson), che si vanno a legare agli stessi recettori ai quali sivanno a legare i farmaci, producendo effetti simili a quelli prodotti da questi ultimi,sia terapeutici che collaterali. Questo concetto riveste un'importanza particolare, sesi considera che esso implica un'interferenza tra il contesto psicosociale nel quale laterapia viene applicata e l'effetto specifico del farmaco o della procedura

terapeutica. In altre parole, l'effetto del farmaco pu subire una modulazionecognitiva ed emotiva".


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IL PLACEBO ROVESCIATO:

LEFFETTO NOCEBO

Benedetti chiarisce che la comunicazionemedico-paziente per pu avere ancheeffetti negativi: accanto agli effetti positividel placebo si possono registrare ancheeffetti negativi (effetto nocebo). Questo

pu accadere quando la comunicazione frettolosa eccessivamente ambigua ecarica di suggestioni negative che nelcervello del paziente si traducono in unasensazione di minaccia per la propriasalute.


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LEFFETTO NOCEBO SULLESITO

CLINICO DI UN TRATTAMENTO


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L'EFFETTO PLACEBO FUNZIONA ANCHE CON IL PAZIENTE

CONSAPEVOLE (!)E stata condotta una sperimentazione consistente nell'avvisare i pazienti

affetti da sindrome da intestino irritabile che il farmaco loro prescritto era un

placebo. Persino la confezione che li conteneva riportava l'indicazione in

etichetta. Il risultato, e' che il 59% dei pazienti ha davvero avvertito un

miglioramento dei disturbi, contro il 35% del gruppo di controllo che ha

ricevuto una pillola inattiva, ma a sua insaputa.


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La somministrazione del placebo, in unaformulazione del tutto uguale a quella delfarmaco sperimentale, consente di mantenerela cecit dello sperimentatore e/o del pazienterispetto al trattamento, evitando checondizionamenti volontari o involontaripossano influenzare lesito della

sperimentazione, a favore o a sfavore deltrattamento sperimentale.

RCT: IL PLACEBO


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Limpiego del placebo in chirurgia


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RCT: BRACCIO DI CONTROLLO

* Talvolta occorre istituire pi gruppi, ad es. per studiare il dosaggioterapeutico di un farmaco.

Controlli casuali

I soggetti sono assegnati al gruppo di trattamento e al gruppo di

controllo in modo randomizzato, con o senza stratificazioneperimportanti caratteristiche. Se non si effettua una stratificazioneprima di randomizzare sar necessario misurare tutti i possibiliconfondenti nei due gruppi per verificare che la loro distribuzionesia simile nei due gruppi, allinizio e al termine del trial.

L imite: la compliance a partecipare si r iduce.

Alternativa: prerandomizzazione e quindi richiesta ai soggetti diessere inclusi in un determinato gruppo dopo esservi statiassegnati casualmente.

L imite: cross over da parte di quell i senza trattamento vs i trattati .


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STUDI SPERIMENTAL I NON RCT:

BRACCIO DI CONTROLLO

Controlli non casuali

Se esiste qualche impedimento alla randomizzazione possibilescegliere di utilizzare:

persone simili al gruppo sperimentale per et/sesso/occupazione/ classe sociale o una comunit simile

lo stesso gruppo prima e dopo il trattamento o la misura

preventiva.Limite: i controlli storici hanno il problema che eventualicambiamenti possono essere dovuti al tempo e non altrattamento, per lintervento di miglioramenti diagnostici,modif iche nello sti le di vita, invecchiamento della

popolazione.


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ESEMPI DI TRIAL 1


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ESEMPI DI TRIAL - 1:Sopravvivenza dopo mastectomia radicale e intervento conservativo

in donne con carcinoma mammario nello studio di Veronesi

EVENTI DOPO 20 ANNI DI FOLLOW-UP NEI DUE GRUPPI DI PAZIENTI

MASTECTOMIA RADICALE INTERVENTO CONSERVATIVO p

N. dieventi

Tasso/100 annipersona

N. dieventi

Tasso/100 annipersona

Carcinomamammariocontrolaterale

34 10.2 29 8.70.5

Metastasi adistanza

83 24.3 82 23.3 0.8

Altri tumoriprimitivi

30 8.8 31 9.1 0.9

ESEMPI DI TRIAL 1


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ESEMPI DI TRIAL - 1:Sopravvivenza dopo mastectomia e intervento conservativo

in donne con carcinoma mammario nello studio di Veronesi


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ESEMPI DI TRIAL - 2:andamento di score clinico per sintomi oculari in pazienti trattati con

azelastina, sodio cromoglicato e placebo

O


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PROBLEM I RELATIVI ALLA

COLLABORAZIONE DEI SOGGETTI

Non aderenti (rifiuti a partecipare): se sono numerosi ne vadella rappresentativit del campione

Uscite dallo studio (perdite al follow-up)

Interruzione del trattamento, o non perfetta adesione

Cross-over non dichiarato

* Nel valutare i risultati, vengono considerati tutti insieme isoggetti assegnati a ciascun gruppo, compresi i persi e quelliche hanno interrotto il trattamento, per evitare problemi diselezione dei migliori (analisi di tipo intention to treat)


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ASPETTI CRITICI

DI UNO STUDIO SPERIMENTALE

Compliance al trattamento assegnato

Modalit di accertamento delloutcome

Inizio e conclusione dello studio (possibilit di unaconclusione anticipata)

Dimensione del campione (possibilit di

selezionare i soggetti ad alto rischio per rilevare unmaggior numero di casi

Analisi e interpretazione dei risultati


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POSSIBI L I FONTI DI ERRORE NEGLI

STUDI SPERIMENTAL I (RCT)

Scelta del gruppo di controllo

Partecipazione dei soggetti (compliance) Perdite al follow-up

Randomizzazione

Misurazione delle variabili in studio Analisi dei dati

Interpretazione dei risultati

FASI DI SPERIMENTAZIONE DEI FARMACI


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FASI DI SPERIMENTAZIONE DEI FARMACI

FASE I: Primi studi sulluomo con un nuovo farmaco, spesso su un numero

limitato di volontari sani, con lo scopo di fornire valutazioni preliminari difarmacocinetica e farmacodinamica alla ricerca del dosaggio ottimale

FASE II: Studi terapeutici pilota per dimostrare lattivit e valutare la

sicurezza a breve termine del farmaco in un numero limitato di pazienti

volontari affetti dalla malattia per la quale proposto il trattamento.Validazione dello schema terapeutico ed identificare il rapporto

dose/risposta anche per la pianificazione di studi pi estesi

FASE III: Studi su gruppi di pazienti pi numerosi al fine di valutare il

valore terapeutico del farmaco, lefficacia, la sicurezza e lincidenza di effetti

collaterali rispetto ad altri trattamenti gi impiegati. Se in doppio cieco econtrollato la fase pi importante della sperimentazione

FASE IV: Studi condotti dopo la registrazione del farmaco per indagare

nuove indicazioni e vie di somministrazione oltre ad effetti collaterali rari e

lontani nel tempo


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VANTAGGI E SVANTAGGI DEGLI RCT

Vantaggi

Miglior controllo del confondimento(randomizzazione): maggior validit

Maggior potenza rispetto agli studi

osservazionali: possibile evidenziare ancheeffetti modesti

Possibilit di studiare insieme diverseesposizioni

Possibilit di studiare insieme diversieffetti (outcome)

Possibilit di dimostrare nessi di causalit

Controllo delle condizioni sperimentali

Possibilit di interrompere o modificarelesposizione prima della conclusione dello

studio

Svantaggi

Si possono saggiare solo fattori protettivi Devono esserci validi motivi per supporreil beneficio del trattamento

Deve rimanere un dubbio sufficiente pernegare il trattamento al gruppo di controllo(placebo)

Costi elevati

Possono valutare solo effetti a brevetermine

Possono valutare solo effetti relativamentefrequenti

STUDI EPIDEMIOLOGICI SPERIMENTALI


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STUDI EPIDEMIOLOGICI SPERIMENTALI

Trial preventiviRCT

A B

AmmalatiGuariti

MortiVivi

A

Trial sul campo

B

AmmalatiSaniTrial di comunit

Incidenza

B

Incidenza

A


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I TRIAL SUL CAMPO

Sono simili agli RCT ma includono soggetti sani,studiati nel loro ambiente (casa, lavoro, scuola, ecc.).

Viene studiato leffetto di un intervento di

prevenzione.

Spesso sono richiesti grandi numeri di soggetti

inclusi nello studio e si devono accettare elevateperdite al follow-up.

Spesso non possibile mantenere la cecit.


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I TRIAL CONTROLLATI DI

COMUNITA

Gli interventi vengono applicati a gruppi di soggetti o acomunit intere, che costituiscono lunit campionaria.

La randomizzazione viene applicata su comunit; puper mancare la randomizzazione cos come un gruppo dicontrollo e la cecit.

Lanalisi dei dati viene effettuata su dati aggregati. La valutazione di efficacia del trattamento viene effettuata

mediante confronti con altre comunit, anche in assenzadi randomizzazione, o con confronti storici (prima edopo) se manca un gruppo di controllo.

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Epi 8 - Gli Studi Sperimentali - CT

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